포유류 재생 능력의 비밀을 풀다: 의학을 바꿀 수 있는 유전자 스위치

포유류 재생의 획기적 발견: 유전자 스위치를 켜다

수 세기 동안 잃어버린 사지나 장기를 다시 자라게 하는 능력은 전설이자 과학적 호기심의 대상이었다. 도롱뇽과 일부 어류는 복잡한 조직을 쉽게 재생할 수 있지만, 인간을 포함한 포유류는 흉터가 남거나 불완전하게 회복되는 데 그치는 것으로 여겨져 왔다. 이제 중국 과학자들이 중요한 발견을 했다. 휴면 상태의 유전자 스위치를 다시 켜 생쥐가 복잡한 귀 조직을 재생하도록 한 것이다. 이 성과는 재생의학과 외상 치료에 새로운 가능성을 열어준다.

사이언스에 발표된 이번 연구는 비타민 A 대사에 관여하는 핵심 유전자가 포유류 조직 재생의 중심축임을 밝혀냈다. 이 발견은 생쥐의 귀를 넘어 더 큰 의미를 지닌다. 지금까지는 복구만 가능하고 온전히 되살릴 수 없었던 장기와 조직을 치유할 방법을 제시할 수 있기 때문이다.

과학자들은 무엇을 발견했나?

국립생물과학연구소, BGI 리서치, 노스웨스트 A&F대학교의 왕웨이 박사와 동료들이 이끈 연구팀은 귀바퀴, 즉 귀의 바깥쪽에 보이는 부분에 주목했다. 귀바퀴는 포유류에만 있는 구조이며 종에 따라 재생 능력이 크게 달라 재생 능력의 진화를 연구하기에 적합한 모델이다.

귀 조직을 완전히 복원할 수 있는 토끼와 생쥐·쥐처럼 재생하지 못하는 종을 비교한 결과, 과학자들은 핵심적인 차이를 찾아냈다. 손상 후 Aldh1a2 유전자가 활성화되는지 여부였다. 이 유전자는 조직의 복구와 재생에 필수적인 비타민 A 유도체인 레티노산(RA)을 만드는 효소를 암호화한다.

재생 능력이 있는 포유류에서는 손상이 Aldh1a2를 강하게 활성화해 상처 부위의 RA 농도를 급격히 높인다. 이어지는 일련의 세포 반응은 새 조직의 형성을 촉진한다. 반면 재생 능력이 없는 포유류에서는 Aldh1a2가 대부분 비활성 상태로 남아 RA가 충분히 만들어지지 않고, 그 결과 재생이 이뤄지지 않는다.

재생 능력을 어떻게 다시 활성화했나?

연구팀은 생쥐의 재생 능력을 회복시키기 위해 두 가지 주요 방법을 사용했다.

• 유전자 활성화: 유전자 발현을 높이는 DNA 구간인 토끼의 유전자 인핸서를 생쥐에 도입해 손상 후 Aldh1a2가 켜지도록 했다. 이 인핸서 하나만으로도 연골과 감각 신경을 포함한 귀 조직의 재생을 촉진할 수 있었다.
• 레티노산 보충: 상처 부위에 RA를 직접 주입해도 재생이 유도됐다. RA는 특수한 상처 유도 섬유아세포(WIF)가 새 조직을 형성하도록 이끌었다. 주목할 점은 비타민 A 전구체인 레티놀을 투여했을 때는 같은 효과가 나타나지 않았다는 것이다. 이는 RA 자체가 중요하다는 점을 보여준다.

이러한 개입은 진화 과정에서 기능을 잃은 유전자 스위치를 사실상 다시 켜, 수백만 년간 이들 포유류에서 휴면 상태였던 재생 프로그램을 되살렸다.

대부분의 포유류는 왜 재생 능력을 잃었나?

재생 능력은 진화 과정에서 많은 동물 계통에서 사라지거나 약화된 특성이다. 도롱뇽과 플라나리아, 일부 어류는 사지나 장기 전체를 다시 자라게 할 수 있지만, 인간을 포함한 대부분의 포유류는 진정한 재생 대신 흉터 조직으로 상처를 치유한다. 그 이유는 복잡하고 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, 최근 연구를 통해 관련 유전적·분자적 메커니즘이 드러나고 있다.

생쥐 귀의 경우, 재생 능력의 상실은 초기 상처 치유 구조인 아체를 형성하지 못해서가 아니라 그 뒤에 이어지는 분자 신호 전달이 제대로 이뤄지지 않기 때문인 것으로 나타났다. 구체적으로 재생 능력이 없는 포유류는 손상 후 Aldh1a2를 켜는 조절 DNA 요소, 즉 일종의 ‘원격 조종 장치’를 잃었다. 여러 조절 요소가 진화 과정에서 비활성화되면서 해당 유전자의 기능이 저하되고, 그 결과 RA 생성도 부족해진다.

재생 생물학 분야의 다른 연구에서도 여러 종에서 이와 비슷한 ‘스위치’가 확인됐다. 예를 들어 가시생쥐에서는 ERK 신호 전달 경로가 재생과 흉터 형성 사이를 결정하는 분자 스위치 역할을 한다. 가시생쥐는 재생 능력이 있는 드문 포유류다. 도롱뇽의 일종인 아홀로틀에서는 mTOR 단백질의 초민감형이 손상 후 단백질을 빠르게 합성하게 해 재생을 촉진한다. 이러한 발견은 많은 동물에게 재생 잠재력이 남아 있으며, 그 능력이 완전히 사라진 것이 아니라 유전자 조절의 진화적 변화로 억제됐을 수 있음을 시사한다.

레티노산(RA)은 어떻게 재생을 이끄나?

레티노산은 비타민 A의 대사산물로, 세포 분화와 조직의 구조 형성, 배아 발달에서 핵심적인 역할을 한다. 재생 과정에서 RA는 세포의 핵 수용체에 결합하는 신호 분자로 작용해 세포 증식과 이동, 새 조직 형성에 필요한 유전자를 활성화한다.

재생 능력이 있는 종에서는 손상으로 유도된 Aldh1a2의 활성화가 국소적인 RA 급증으로 이어진다. 이는 성체 조직에서는 보통 휴면 상태인 발달 경로를 다시 활성화한다. 이 과정을 통해 복잡한 구조를 재건할 수 있는 전구세포 덩어리인 아체가 형성된다. 재생 능력이 없는 종은 RA 신호가 부족해 불완전하게 복구되고 흉터가 남는다.

이번 연구는 RA 신호를 정확한 부위에서 일시적으로 활성화하는 것이 성공적인 재생에 중요하다는 점도 입증했다. 신호가 지나치게 활성화되거나 조절되지 않으면 세포의 통제되지 않는 증식이나 종양 형성 같은 부작용이 생길 수 있다. 따라서 향후 치료에 적용하려면 신중한 조절이 필요하다.

더 큰 의미: 인간도 잃어버린 조직을 재생할 수 있을까?

단 하나의 유전자 스위치로 포유류의 재생 능력을 회복시킬 수 있다는 발견은 의학적으로 큰 의미가 있다. 인간에게도 유사한 경로를 조절할 수 있다면 부상과 장기 손상, 퇴행성 질환 치료에 혁신을 가져올 수 있다.

잠재적인 적용 분야는 다음과 같다.

• 외상 및 전장 부상: 조직을 온전히 재생할 수 있다면 보철물이나 이식에 의존하지 않고 부상으로 잃은 사지와 신경, 장기를 복원할 수 있다.
• 성형 및 재건 수술: 피부와 연골 등 조직을 재생하면 선천적 결함이나 화상, 수술 상처를 입은 환자의 치료 결과를 개선할 수 있다.
• 심혈관 및 신경계 복구: 재생 경로를 다시 활성화하면 심장마비 후 심장 조직을 치유하거나 척수 손상 후 기능을 회복하는 데 도움이 될 수 있다.
• 만성 질환: 간경변과 폐섬유증, 신경퇴행성 질환 같은 질환도 체내 재생을 촉진해 치료할 가능성이 있다.

BGI 리서치가 밝혔듯 치료상의 의미는 “생쥐의 귀를 훨씬 넘어선다.” 레티노산은 이미 특정 암과 피부 질환 치료제로 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았기 때문에, 재생 치료를 위한 임상시험은 규제 절차를 비교적 빠르게 진행할 수도 있다.

종간 비교에서 얻는 통찰: 다른 재생 종의 교훈

어떤 동물은 재생하고 어떤 동물은 그렇지 않은 이유는 생물학의 핵심 질문 가운데 하나였다. 도롱뇽과 가시생쥐, 아홀로틀을 연구한 결과, 포유류에도 재생을 위한 유전적 기제가 존재하는 경우가 많지만 스위치가 꺼져 있거나 억제돼 있다는 사실이 밝혀졌다.

예를 들면 다음과 같다.

• 가시생쥐: 이 드문 포유류는 피부와 연골은 물론 심장 조직까지 재생할 수 있다. 연구에 따르면 ERK 경로의 지속적인 활성화가 재생 능력에 필수적이다. 재생 능력이 없는 생쥐에서 이 경로를 인위적으로 활성화하면 일부 재생 반응을 유도할 수 있다.
• 아홀로틀: 이 도롱뇽은 사지와 심장 등 여러 장기를 재생할 수 있다. 스탠퍼드대학교의 최근 연구에 따르면 아홀로틀은 mTOR 단백질의 초민감형을 갖고 있어 손상 후 단백질을 빠르게 합성한다. 세포 안에 메신저 RNA를 비축해 신속한 재생 반응을 가능하게 하기도 한다.
• 플라나리아와 팬서웜: 이 무척추동물은 몸 전체를 재생할 수 있다. 연구를 통해 이 과정을 조율하는 핵심 조절 유전자와 비암호화 DNA 스위치가 확인됐으며, 그중 다수는 인간에게도 유사한 요소가 있다.

이러한 비교 연구는 포유류의 재생 능력을 되살리는 열쇠가 완전히 새로운 유전자를 도입하는 데 있기보다 기존의 유전 경로를 다시 활성화하거나 재설계하는 데 있을 수 있음을 시사한다.

과제와 향후 연구 방향

Aldh1a2 스위치의 발견은 큰 진전이지만, 이를 인간 치료법으로 발전시키려면 여러 중요한 과제를 해결해야 한다.

• 안전성: 성장인자 신호와 유전자 발현을 조작하면 암이나 비정상적인 조직 성장 같은 위험이 따를 수 있다. 재생 경로를 정확한 부위에서 일시적으로 활성화하도록 치료법을 설계해야 한다.
• 인체 조직의 복잡성: 인간의 장기는 생쥐의 귀보다 훨씬 복잡하다. 성공적인 재생을 위해서는 여러 세포 유형과 신호 네트워크를 함께 조율해야 한다.
• 진화적 상충 관계: 포유류의 재생 능력 상실은 면역 반응 강화나 대사 효율 향상 같은 다른 생리적 이점과 관련이 있을 수 있다. 안전한 개입법을 설계하려면 이러한 상충 관계를 이해해야 한다.
• 규제 및 윤리적 고려사항: 새로운 생의학 기술과 마찬가지로 임상 적용을 위해서는 세심한 감독과 대중의 참여가 필요하다.

이러한 난관에도 조절 가능한 유전자 스위치를 찾아낸 것은 향후 연구의 분명한 표적을 제시한다. 과학자들은 이제 비슷한 전략을 다른 조직과 장기에도 적용할 수 있는지, 약물이나 유전자 치료법으로 인간의 재생을 안전하게 촉진할 수 있는지 연구하고 있다.

요약

• 중국 과학자들은 레티노산 신호를 회복시켜 포유류의 조직 재생을 가능하게 하는 유전자 스위치(Aldh1a2)를 찾아냈다.
• 연구진은 이 유전자를 활성화하거나 레티노산을 공급해 생쥐가 복잡한 귀 조직을 재생하도록 했다. 이는 이전까지 포유류에서는 불가능하다고 여겨진 일이었다.
• 이번 발견은 포유류의 재생 능력이 완전히 사라진 것이 아니라 유전자 조절의 진화적 변화로 억제돼 있음을 시사한다.
• 이 성과는 재생의학의 새로운 가능성을 열며 외상과 수술, 장기 복구, 만성 질환 치료에 적용될 수 있다.
• 다른 재생 동물을 대상으로 한 비교 연구도 휴면 상태의 유전 경로를 다시 활성화하면 인간의 자가 치유 능력을 깨울 수 있다는 가능성을 뒷받침한다.
• 안전성 확보와 복잡성 관리, 진화적 상충 관계의 이해 등 중요한 과제가 남아 있지만, 이번 발견은 인체 고유의 재생 잠재력을 활용하는 데 큰 진전을 이뤘다.