대장암 연구, 아연 흡수가 종양의 면역 공격 회피를 돕는 과정 밝혀

면역 회피와 연관된 아연 수송 경로

대장암 환자 258명의 분자 데이터를 분석한 연구에서 암세포 내부의 아연 흡수가 대식세포의 포식을 막는 신호로 이어지는 일련의 과정이 확인됐다. 실험실 실험에서 항체로 해당 신호를 차단하자 대식세포의 활동이 회복됐다. 이는 확립된 치료법이라기보다 잠재적인 치료 표적을 가리킨다.

2026년 10월 7일 Science Advances에 발표된 이 연구는 고려대학교 김성은 교수와 경희대학교 김권일 교수가 주도했으며, 하버드 의대 연구진도 참여했다. 연구는 SLC39라는 아연 수송 단백질을 유전자 활동 조절자인 CDX2와 연결하고, 이어 암세포 표면에 발현되는 단백질 CD24와 연관 지었다.

연구팀의 Science Advances 연구는 분자적 연관성을 확인하는 데 그치지 않는다. 환자 조직 분석, 단일 세포 데이터, 공간 지도화, 특정 유전자의 활동을 바꾸는 실험을 결합했다. 이러한 접근을 종합하면 영양소 수송 프로그램이 어떻게 활성 면역 방어가 줄어든 종양 환경을 조성하는지 알 수 있다.

연구진은 면역치료 반응을 예측하기 위해 7개 유전자를 조합한 시그니처도 개발했다. 보고된 성능 지표 0.728은 유용한 판별력을 시사하지만, 환자의 72.8%에서 치료 결과를 정확하게 예측한다는 뜻은 아니다. 제안된 치료 전략과 예측 시그니처 모두 검증된 임상 도구로 사용할 단계에는 이르지 않았다.

환자 258명 분석에서 확인된 내용

초기 분석은 암 게놈 지도(The Cancer Genome Atlas)의 대장 선암종 검체 258개를 대상으로 했다. 연구진은 용질 운반체 수송 단백질 유전자 300여 개와 암 유발 유전자 500개의 정보를 통합했다. 데이터에는 유전자 활동, 돌연변이, 유전자 사본 수 변화, 유전자 활동에 영향을 줄 수 있는 화학적 변형인 DNA 메틸화가 포함됐다.

이러한 통합 분석을 통해 수송 단백질 프로그램을 중심으로 세 가지 분자 그룹이 확인됐다. 한 그룹에서는 SLC39A2, SLC39A4, SLC39A5, SLC39A10을 비롯한 SLC39 계열의 발현이 특히 높았다. 이 그룹의 분자 프로파일은 아연 수송 증가와 주요 면역세포 비중 감소를 나타냈다.

이 그룹은 WNT 신호와 면역 사막 양상에 연관된 대장암의 분류 체계인 합의 분자 아형 2(CMS2)와 대체로 일치했다. 면역 사막은 면역 활동이 완전히 없는 상태가 아니라, 종양 환경에 침투한 면역세포가 상대적으로 적은 상태를 말한다.

중요한 차이도 확인됐다. 면역 억제와의 연관성은 미세부수체 안정성을 고려한 뒤에도 통계적으로 유의했다. 미세부수체는 짧은 DNA 반복 서열이며, 그 안정성은 암을 분류하는 한 가지 기준이다. 이는 아연 수송 양상이 기존 분류를 단순히 반영한 것이 아님을 시사한다.

아연 흡수가 억제 신호로 이어지는 과정

SLC39 단백질은 아연을 세포질 안으로 운반한다. 아연은 여러 정상적인 세포 과정에 관여하는 필수 미량 영양소지만, 이 연구는 암세포가 아연 유입을 조절하는 수송 체계를 늘릴 때 어떤 일이 일어나는지 살펴봤다. 이 기전은 종양 내부의 아연 처리와 관련된 것으로, 아연이 풍부한 식품 섭취의 효과를 입증한 것은 아니다.

제안된 과정은 SLC39 활성 증가와 세포 내 아연 증가에서 시작된다. 이는 세포가 어떤 유전자를 사용하는지 조절하는 전사인자 CDX2의 활성 증가와 연관된다. 이어 CDX2는 인핸서라는 조절 DNA 영역을 통해 CD24 생성을 늘린다.

인핸서는 DNA 서열상 상당히 떨어진 곳에 있어도 유전자에 영향을 줄 수 있다. 이 연구에서는 DNA 구조와 접근성을 분석해 CDX2와 CD24를 조절하는 인핸서의 연관성을 뒷받침했다. 환자 25명의 데이터에서는 해당 인핸서의 접근성이 높을수록 아연 수송 신호, CDX2 활성, CD24 발현이 증가하는 양상이 나타났다.

마지막 단계에서는 CD24가 면역세포의 SIGLEC10과 상호작용한다. 이 상호작용은 대식세포가 세포나 다른 물질을 삼키는 과정인 포식작용을 억제할 수 있다. CD24를 미끼라고 표현하면 그 효과를 설명할 수 있지만, 실제 과정은 억제성 분자 신호이지 대식세포가 모든 암세포를 건강한 세포로 착각하는 것은 아니다.

단일 세포와 종양 주변 환경에서 확인한 근거

전체 조직 측정값에는 암세포뿐 아니라 면역세포와 다른 조직 성분도 섞여 있다. 제안된 경로가 어디에서 작동하는지 확인하기 위해 연구진은 대장암 환자 26명에게서 얻은 단일 세포 174,547개의 유전자 활동을 조사했다.

SLC39 아연 수송, CDX2 활성, CD24 발현 간의 관계는 장 내벽에서 발생한 암세포인 악성 상피세포에서 가장 뚜렷했다. 다른 세포 집단에서는 연관성이 약하거나 거의 나타나지 않았다. 유사한 세포를 묶는 추가 분석을 통해 단일 세포 분석에서 발생할 수 있는 측정값 부족 문제도 보완했다.

공간 프로파일링을 통해 또 다른 차원의 정보도 얻었다. CD24를 발현하는 암세포 주변에는 단핵구 유래 대식세포, 상주 대식세포, 수지상세포 등 SIGLEC10을 발현하는 면역세포가 자리했다. 연구는 이러한 주변 환경이 포식을 억제하고 세포 부착을 바꾸는 프로그램과 연관된다고 분석했다.

따라서 제안된 기전은 고립된 암세포 내부의 변화에만 국한되지 않는다. 종양의 영양소 수송 체계를 주변 면역세포와 주고받는 신호에 연결한다. 다만 세포가 물리적으로 가깝고 유전자 활동이 서로 연관된다는 사실만으로 모든 단계를 입증할 수는 없다. 경로를 변화시킨 실험이 연구 결과의 핵심 근거인 이유다.

실험실 실험으로 확인된 내용

연구진은 LS174T라는 대장암 세포주에서 SLC39A4 또는 SLC39A5의 발현을 높였다. 두 조치 모두 형광 탐침으로 측정한 세포 내 아연을 증가시켰다. 유전자와 단백질 수준의 CD24도 증가했으며, 세포막에 위치한 CD24의 양도 늘었다.

유전자 조절에 관여하는 CDX2는 총 단백질 양이 변하지 않았는데도 활성이 커지고 핵 안에 더 많이 집중됐다. 이 차이는 중요하다. 기전에는 조절인자의 양을 단순히 늘리는 것이 아니라 활성과 위치를 바꾸는 과정이 관여했다.

연구팀은 CMS2와 유사한 프로파일을 보이고 SLC39A5, CDX2, CD24 발현이 비교적 높은 모델인 NCIH508 세포에서도 해당 경로를 시험했다. SLC39A5 발현을 낮추거나 CDX2를 제거하자 CD24 발현이 감소해, 제안된 경로의 순서를 뒷받침했다.

면역 기능을 시험한 실험에서는 SLC39 발현 증가로 대식세포의 암세포 포식이 줄었다. CD24를 차단하자 포식작용이 회복됐다. 연구진은 논문 초록에서 기능 실험 결과를 다음과 같이 설명했다.

SLC39 과발현은 세포 내 아연과 CD24 수치를 높이고 대식세포 매개 포식을 줄였으며, CD24를 차단하자 포식작용이 회복됐다.

이 결과는 CD24가 관찰된 면역 회피에 관여한다는 실험적 근거를 제공한다. CD24를 표적으로 하는 항체가 사람의 종양을 줄이거나 생존율을 높인다는 점까지 입증한 것은 아니다.

이 경로가 모든 종양을 설명하지는 않는 이유

실험에서는 중요한 한계도 드러났다. 또 다른 대장암 세포주인 HCT116에서 SLC39A5를 늘렸을 때는 수송 단백질 발현이 비슷한 수준으로 증가했는데도 LS174T 세포보다 CD24 증가 폭이 훨씬 작았다.

연구진은 HCT116에서 기저 CDX2 발현이 더 낮은 점이 차이를 설명하는 데 도움이 될 수 있다고 제안했다. 이들의 결론은 해당 경로가 모든 대장암에서 동일하게 작동하는 것이 아니라 세포 환경에 따라 달라진다는 것이다.

연구는 CD24와 대식세포 억제 신호에 연관된 또 다른 단백질 CD47도 구분했다. 시험한 대장암 세포에서 SLC39A4 또는 SLC39A5를 늘리자 CD24는 증가했지만 CD47의 전사는 유도되지 않았다. 따라서 아연과 연관된 기전은 모든 억제성 표면 신호를 함께 높이는 것이 아니라 특정 면역 회피 프로그램과 관련된 것으로 보인다.

세포 상태에 대한 컴퓨터 분석에서는 이 경로가 CMS2와 유사한 암세포 상태, 낮은 생존율, 면역관문 차단제 내성과 연관됐다. 이러한 분석은 분자 데이터로 연관성과 가능한 상태 변화를 추정한다. 한 환자의 종양이 시간에 따라 실제로 해당 상태들을 거쳐 진행하는 모습을 직접 관찰한 결과로 해석해서는 안 된다.

7개 유전자 예측 도구가 알려주는 내용

이 연구는 면역치료에 내성을 보일 가능성이 있는 암 환자를 찾는 데 도움을 줄 수 있는 또 다른 잠재적 활용법도 제시한다. 논문에서는 대장암 코호트 5곳에서 시험한 7개 유전자 시그니처를 설명한다. 치료 반응 평가의 일부로 환자 166명의 임상 데이터도 보고됐다.

코호트 5곳과 환자 166명은 평가의 서로 다른 측면을 나타낸다. 두 수치를 더하거나 166명으로 이뤄진 별개의 집단이 5개 있다고 봐서는 안 된다. 보고된 정보는 그런 해석을 뒷받침하지 않는다.

시그니처의 보고된 수신자 조작 특성 곡선 아래 면적(AUC)은 0.728이었다. AUC는 가능한 여러 판정 기준에서 점수 체계가 두 결과 집단을 얼마나 잘 구분하는지 측정한다. 0.5는 유용한 판별력이 없음을, 1.0은 완벽한 구분을 나타낸다.

이 기준에 비춰보면 0.728은 예측력을 나타내지만 확실성을 뜻하지는 않는다. 정확도 비율이 아니며 환자 개인의 치료 반응 확률을 알려주지도 않는다. 임상적 유용성은 선택한 판정 기준, 오분류 건수, 실제 검사 사용 대상 집단에서 성능이 유지되는지에 따라서도 달라진다.

내성과의 연관성은 이 시그니처가 작동할 수 있는 생물학적 설명을 제공한다. 면역 억제와 연관된 경로를 반영하기 때문이다. 그러나 검사가 치료 결정을 개선한다는 점을 입증하려면 점수가 과거 치료 결과와 연관된다는 사실만으로는 부족하다.

치료에 활용하기 전에 검증할 사항

항체 실험은 CD24가 잠재적 표적이라는 점을 뒷받침하지만, 연구는 세포 실험과 환자 데이터 분석에 기반한다. 살아 있는 생명체에서, 나아가 환자에게 해당 경로를 표적으로 하는 치료가 안전하고 효과적인지 확인하려면 동물 연구와 임상시험이 필요하다.

추가 연구가 필요한 구체적인 질문으로는 CD24 표적 치료의 독성과 기존 면역관문억제제와 병용했을 때 효과가 더 좋은지가 꼽혔다. 면역 반응에 대한 억제 작용을 풀어주는 약물이지만, 치료제를 병용한다고 해서 반드시 더 나은 결과가 나오는 것은 아니다.

김성은 교수는 이 경로를 차단하면 암에 대한 면역세포의 활동을 회복시키고 면역치료 효과를 높일 가능성이 있다고 설명했다. 이는 제안된 치료 방향이지 환자에게서 입증된 결과가 아니다. 향후 동물 모델에서 평가하고 CD24 표적 항체 개발을 검토할 계획이다.

이 연구는 환자가 식이 아연을 제한하거나 처방받은 보충제 복용을 중단할 근거도 제시하지 않는다. 종양의 수송 단백질을 변화시키는 것은 영양소 섭취를 바꾸는 것과 다르며, 아연은 정상적인 생리 기능에 꼭 필요하다. 이 연구는 식단 변경을 암 치료법으로 시험하지 않았다.

논문 발표와 연구 지원, 향후 계획

논문은 Science Advances 제12권 제41호에 게재됐으며 DOI는 10.1126/sciadv.aeh2362다. 연구는 한국연구재단과 현대차 정몽구재단의 지원을 받았다.

논문 게재와 연구 결과 발표는 다음 순서로 이뤄졌다.

• 2026년 10월 7일: 연구가 Science Advances에 게재됐다.
• 2026년 10월 8일: 고려대학교가 연구 결과와 잠재적인 치료 활용 가능성을 발표했다.

이번 연구와 관련해 임상시험 시작일, 환자 모집 마감일 또는 동물 연구 결과 발표 일정은 공지되지 않았다. 다음 과학적 과제는 이 경로를 차단해 감당할 수 없는 독성 없이 유용한 치료 효과를 낼 수 있는지 확인하는 것이다.

이 연구의 가장 큰 기여는 수송 단백질 활동, 유전자 조절, 인접 세포 간 신호, 대식세포 기능 등 여러 수준의 근거를 하나로 연결한 데 있다. 한계도 분명하다. 암 모델마다 경로가 다르게 작동하고 예측 시그니처는 완벽하지 않으며, 실험실에서 포식작용이 회복됐다는 사실만으로 환자에게 이득이 있다고 볼 수는 없다.

핵심 내용

• 대장암 검체 258개 분석에서 면역 활동 저하와 연관된 아연 수송 양상이 확인됐다.
• 제안된 경로는 SLC39를 통한 아연 유입을 CDX2 활성, CD24 증가, SIGLEC10을 통한 억제 신호와 연결한다.
• 실험실 실험에서 CD24를 차단하자 대식세포의 암세포 포식이 회복됐다.
• 환자 26명의 세포 174,547개를 분석한 결과, 경로 관련성이 암세포에서 가장 뚜렷하게 나타났다.
• 7개 유전자 예측 도구를 코호트 5곳에서 평가했으며 보고된 AUC는 0.728이었다.
• 해당 기전은 모든 암세포 모델에서 동일하게 작동하지 않았다.
• 치료의 안전성과 효과를 평가하려면 동물 연구와 임상시험이 더 필요하다.