설계 변경 지카 백신, 생쥐에서 태아 감염과 뎅기열 증강 막아…히말라야원숭이 실험은 아냐

보호 효과와 안전성을 함께 고려한 두 가지 백신 설계

실험용 지카 백신 MutB와 MutC는 단 한 차례 접종으로 생쥐를 지카 바이러스로부터 보호하고, 임신한 생쥐에서 태아로의 전파를 차단했다. 연구진이 보고한 실험에서 두 백신은 면역 혈청이 뎅기 바이러스 4개 혈청형 가운데 어느 것에 대해서도 감염을 증강하지 않도록 했다. 2021년 7월 15일 네이처 이뮤놀로지에 게재된 이 연구는 어려운 백신 과제를 다뤘다. 한 바이러스에 대한 항체가 때로는 관련 바이러스 감염을 악화시킬 수 있다는 점이다.

이 연구 결과와 히말라야원숭이를 대상으로 한 mRNA 백신 연구라는 주장은 명확히 구분해야 한다. MutB·MutC 연구는 AdC7로 명명된 침팬지 아데노바이러스 벡터와 생쥐 모델을 사용했다. mRNA 백신 연구가 아니며 히말라야원숭이 실험도 보고하지 않았다. 연구 결과는 더 안전한 항원 설계 접근법을 뒷받침할 뿐, mRNA 백신이 영장류나 사람에서 이러한 위험을 줄였다는 결론을 뒷받침하지는 않는다.

중국 질병예방통제센터는 2021년 연구 요약에서 연구진이 지카 바이러스 외피 단백질의 핵심 아미노산 3개를 어떻게 바꿨는지 설명했다. 목표는 뎅기열 감염 증강과 관련된 항체 표적에서 면역 반응이 벗어나도록 유도하면서 지카 바이러스에 대한 보호 면역을 만드는 표적은 유지하는 것이었다.

중국과학원 미생물연구소의 가오푸, 다이롄판, 옌징화가 교신저자로 참여했다. 다이롄판과 하이난의과대학의 쉬쿤, 베이징생명과학연구원의 리진허는 공동 제1저자였다. 논문 제목은 ‘면역우세성 전환을 통해 뎅기 감염 증강을 없애도록 설계한 보호성 지카 백신’이다.

항체가 안전성 우려를 낳는 이유

항체의존성감염증강(ADE)은 항체가 바이러스에 결합하지만 효과적으로 중화하지 못해, 바이러스가 특정 면역세포에 들어가도록 도울 때 발생한다. 해당 세포에는 바이러스에 붙은 항체를 인식하는 수용체가 있다. 감염을 막는 대신 이 상호작용이 감염에 취약한 세포에서 감염을 늘릴 수 있다.

지카 바이러스와 뎅기 바이러스는 표면 단백질의 항체 표적을 공유하므로 이러한 우려가 특히 중요하다. 두 바이러스 모두 이집트숲모기를 통해 전파될 수 있고 유행 지역도 겹친다. 따라서 지카 바이러스 예방을 위한 백신은 이후 뎅기 바이러스에 감염됐을 때 미칠 수 있는 영향도 평가해야 한다.

2018년 발표돼 PubMed Central에서 확인할 수 있는 학술 리뷰 ‘지카 바이러스 백신’은 뎅기 백신 뎅그박시아(Dengvaxia)가 보여준 실제 경고 사례를 소개한다. 뎅기 감염 전력이 없는 아동이 이 백신을 접종하면 백신을 접종하지 않은 아동보다 중증 뎅기 합병증에 더 취약해질 수 있어 필리핀에서 사용이 중단됐다. 이 사례는 백신 안전성을 평가할 때 과거 감염 여부가 중요할 수 있음을 보여준다.

그렇다고 모든 플라비바이러스 백신이 같은 위험을 지닌다는 뜻은 아니다. 황열과 일본뇌염 바이러스도 더 큰 바이러스군에 속하지만, 여기서 다루는 근거는 특정 항체 반응과 백신 설계, 감염 순서에 관한 것이다. ADE를 이 바이러스군의 모든 백신에 적용되는 보편적 장애물로 보는 것은 연구 결과의 범위를 넘어선다.

감염 순서가 중요하다

2018년 리뷰는 뎅기 면역이 생긴 뒤 지카 바이러스에 감염되는 경우와, 지카 면역이 생긴 뒤 뎅기 바이러스에 감염되는 경우를 구분했다. 두 상황은 생물학적으로 다르며, 한쪽의 결과로 다른 쪽을 곧바로 설명할 수 없다.

당시 뎅기 면역이 있었던 히말라야원숭이 실험에서는 지카 바이러스에 노출된 뒤 바이러스량이나 질병이 증가하지 않았다. 예비 인체 근거 역시 기존 뎅기 면역이 있는 사람에게서 지카 질환이 더 심해진다는 점을 보여주지 않았다. 그러나 반대 순서의 경우, 비인간 영장류 연구에서 지카 바이러스에 감염됐던 동물이 뎅기 바이러스 2형에 노출된 뒤 바이러스 수치와 염증 신호가 증가한 것으로 나타났다.

2021년 중국 질병예방통제센터 요약은 2020년 사이언스에 발표된 인간 코호트 연구를 인용했다. 이 연구는 과거 지카 감염이 이후 뎅기 감염의 중증도를 높였다고 밝혔다. 이 후속 연구는 지카 백신 개발 과정에서 뎅기 안전성을 살펴야 할 이유를 더해줬다. 하지만 이 연구만으로 특정 지카 백신이 중증 뎅기열을 일으킨다는 점이 입증된 것은 아니다.

단백질을 손상시키지 않고 표적 바꾸기

연구진은 지카 바이러스 외피 단백질, 즉 E 단백질의 일부인 융합 루프에 주목했다. 에피토프는 항체가 인식하는 분자의 특정 부위다. 융합 루프에는 관련 바이러스에 결합할 수 있지만 이를 안정적으로 중화하지는 못하는 항체를 끌어들일 수 있는 에피토프가 있다.

이 부위를 단순히 바꾸면 또 다른 문제가 생길 수 있다. 융합 루프는 관련 바이러스 사이에서 매우 잘 보존돼 있어, 진화 과정에서 염기서열이 비슷하게 유지돼 왔다. 이를 신중하지 않게 바꾸면 단백질 구조가 손상돼 유용한 면역 반응을 유도하는 백신의 능력이 떨어질 수 있다.

연구진은 대신 지카 융합 루프의 염기서열을 진화적으로 멀리 떨어져 있으며 곤충에 특이적인 플라비바이러스의 상응 염기서열로 교체했다. 이 치환으로 ADE와 관련된 항체의 결합에 중요한 아미노산 3개가 바뀌었다. 이어 변형 단백질을 보호 항체 및 감염 증강과 관련된 항체로 선별 검사해, 바람직한 항체 인식은 유지하면서 바람직하지 않은 인식은 없애는 설계를 찾았다.

선택된 MutB와 MutC 두 설계는 AdC7 백신에 적용됐다. 아데노바이러스 벡터는 항원 유전 정보를 전달하는 운반체다. mRNA 백신은 이러한 정보를 전달하는 데 메신저 RNA를 사용한다. 두 플랫폼 모두 설계된 항원을 면역계에 제시할 수 있지만, 서로 다른 백신 기술이다. 한 플랫폼의 결과가 다른 플랫폼의 성능을 입증하지는 않는다.

생쥐 실험 결과

한 차례 접종 후 MutB와 MutC는 모두 실험적 지카 바이러스 노출로부터 생쥐를 보호했다. 중국 질병예방통제센터 요약에 따르면 검사한 표적 조직에서는 바이러스가 검출되지 않았다. 요약은 이를 불임성 면역, 즉 증상만 줄이는 것이 아니라 검출 가능한 감염을 막을 정도로 강한 보호로 설명한다.

임신한 생쥐에서는 두 백신이 태아로의 전파도 차단했다. 검사한 태반과 태아 뇌에서 바이러스량은 검출되지 않았다. 임신 중 지카 감염은 소두증을 비롯한 선천성 기형을 유발할 수 있어, 이는 핵심적인 결과였다.

이 결과는 해당 실험 환경에 한정해 해석해야 한다. 검사한 생쥐 조직에서 바이러스가 검출되지 않았다고 해서 백신이 사람의 모든 태아 감염을 막는다는 뜻은 아니다. 요약에는 동물 수, 검출 한계의 세부 사항, 보호 지속 기간이 제시되지 않아 효과의 크기와 지속성을 충분히 평가하기 어렵다.

임신 관련 결과는 백신이 혈중 바이러스 수치를 낮추는지보다 더 까다로운 질문을 다룬다. 2018년 리뷰는 일부 초기 백신·항체 실험에서 감염이 크게 줄었지만, 일부 태반이나 태아 조직에서는 지카 바이러스 RNA가 여전히 검출됐다고 지적했다. 산모 보호와 태아 노출의 완전한 차단은 관련은 있지만 같은 결과는 아니다.

뎅기 바이러스 4개 혈청형 모두 검사

연구진은 실험실 및 동물 실험을 통해 백신 접종 동물의 혈청이 뎅기 감염을 증강하는지 검사했다. 뎅기 바이러스에는 서로 다른 형태인 혈청형이 4개 있어, 안전성 평가에서 각각을 고려해야 한다. MutB와 MutC의 보고된 결과는 4개 혈청형 모두를 다뤘다.

변형 백신을 접종한 동물의 혈청은 보고된 검사에서 뎅기 ADE를 보이지 않았다. 백신 접종 동물의 혈청을 다른 동물에 주입한 혈청 전달 실험에서도 MutB나 MutC와 관련된 감염 증강은 관찰되지 않았다. 이러한 실험은 면역 반응의 다른 요소와 혈중 항체의 영향을 분리해 살펴보는 데 도움이 된다.

변형하지 않은 야생형 설계와 비교한 점도 중요했다. 야생형 설계와 관련된 혈청은 동물 실험에서 질병을 악화시키고 사망을 앞당겼다. 이 차이는 항원 설계가 단순히 지카 바이러스를 막는 백신을 만드는 데 그치지 않고 항체 반응의 양상도 바꿨다는 생각을 뒷받침한다.

시험 조건에서 ADE가 검출되지 않았다는 것은 모든 조건에서 ADE가 일어날 가능성이 없다는 뜻이 아니다. 항체 농도와 과거 감염, 접종 후 경과 기간을 후속 연구에서 고려해야 한다. 2018년 리뷰도 영장류 연구와 임상시험에서 기존 플라비바이러스 항체를 신중하게 측정할 필요가 있다고 강조했다.

면역 반응의 변화

연구진은 변형된 백신이 다르게 작용한 이유를 알아보기 위해 생쥐 림프절의 항원 특이 세포에서 개별 B세포 수용체 염기서열을 분석했다. B세포는 항체를 만들며, B세포 수용체를 살펴보면 항원의 어떤 부위가 면역 반응을 주도하는지 파악할 수 있다.

야생형 백신에서는 분석한 B세포 수용체의 60% 이상이 세 가지 생식계열 유전자군을 사용했다. 유전된 이 유전자 조각들은 항체의 인식 부위를 구성하는 데 기여한다. MutB와 MutC에서는 유전자 사용 양상이 더 분산돼, 변형하지 않은 항원에서 나타난 집중 현상이 깨졌다.

연구진은 이어 우세한 유전자군에서 대표 항체를 만들었다. 야생형 백신이 유도한 항체는 융합 루프를 표적으로 삼고 뎅기 바이러스 4개 혈청형 모두에 결합했으며, 상당한 ADE를 보였다. MutB와 MutC가 유도한 우세 항체는 뎅기 혈청형에 거의 결합하지 않았고, 보고된 분석에서 ADE도 보이지 않았다.

MutC의 구조 분석은 이를 설명할 물리적 근거를 제시했다. 변형 단백질은 보호 항체가 인식하는 데 중요한 짝을 이룬 E 단백질 구조를 유지했다. 융합 루프를 바꾼 부위에서는 분자 형태와 전하의 변화가 감염 증강과 관련된 항체의 결합을 방해했다. 수용체 분석과 항체 검사, 구조 분석을 종합하면 논문 제목에 담긴 ‘면역우세성 전환’을 설명할 수 있다. 면역 반응이 이전에 우세했던 표적에서 다른 표적으로 이동한 것이다.

연구 일정과 근거의 한계

이번 연구 결과는 여러 해에 걸친 연구 과정의 일부다. 각 시점을 구분하면 과거 임상시험 정보나 이후 생쥐 실험 결과를 새로운 영장류 백신 성과로 잘못 제시하는 일을 피할 수 있다.

• 2015~2016년: 지카 유행이 국제 공중보건 비상사태로 이어졌으며, 태아 손상이 주요 우려 사항이었다.
• 2016년 이후: 중국 연구진은 지카 E 단백질의 구조와 보호 항체를 연구하며 항원 재설계의 기반을 마련했다.
• 2018년: 학술 리뷰에서 백신 임상시험과 동물 보호 실험, 뎅기 감염 증강 및 태아 보호에 관한 미해결 우려를 다뤘다.
• 2020년: 중국 질병예방통제센터 요약이 인용한 인간 코호트 연구에서 과거 지카 감염과 이후 중증 뎅기 감염의 연관성이 확인됐다.
• 2021년 7월 15일: MutB·MutC 연구가 네이처 이뮤놀로지에 온라인으로 게재됐다.

2018년 리뷰는 mRNA와 DNA, 불활화 바이러스 백신 등 여러 플랫폼을 대상으로 진행 중이던 지카 백신 임상시험 13건을 제시했다. 이 수치는 당시 연구 현황을 나타내며 현재 임상시험 현황은 아니다. 마찬가지로 2021년 자료에서 당시 지카 백신이 승인된 적 없다고 밝혔지만, 이 내용만으로 현재의 규제 현황을 알 수는 없다.

MutB·MutC 연구는 사람을 대상으로 한 효능 결과나 임신 중 사람의 안전성 자료, 임상시험 일정은 제시하지 않았다. 향후 공청회나 규제 결정, 임상시험 개시 시점도 명시하지 않았다. 추가 평가에서는 보호 효과의 지속성, 과거 뎅기 노출, 임신 중 보호 여부, 시간에 따라 항체 반응의 강도가 달라져도 유리한 반응이 유지되는지 등을 살펴야 한다.

따라서 이번 성과의 의미는 구체적이다. 항원을 의도적으로 바꿔 지카 바이러스에 대한 보호를 유지하면서 생쥐 실험에서 검출 가능한 뎅기 감염 증강을 없앴다. 이는 설계 전략을 뒷받침하는 근거를 제공하지만, 영장류 평가와 임상시험, 규제 검토는 여전히 남아 있다.

핵심 내용

• MutB와 MutC는 생쥐를 대상으로 시험한 AdC7 벡터 백신이며, 히말라야원숭이를 대상으로 시험한 mRNA 백신이 아니다.
• 보고된 실험에서 한 차례 접종으로 생쥐를 지카 바이러스로부터 보호하고 태아 조직으로의 검출 가능한 전파를 차단했다.
• 시험 조건에서 면역 혈청은 뎅기 바이러스 4개 혈청형 어느 것에 대해서도 ADE를 보이지 않았다.
• 보호 항체 표적을 유지하면서 E 단백질 융합 루프의 핵심 아미노산 3개를 바꿨다.
• B세포 및 구조 분석은 뎅기 감염 증강과 관련된 항체에서 면역 반응이 벗어난다는 점을 뒷받침했다.
• 연구는 2021년 7월 15일 발표됐으며, 사람을 대상으로 한 안전성이나 효능을 입증하지 않았다.