58세대째의 붕괴
20년간 끊임없이 실험을 이어 온 일본 과학자들이 포유류를 무한정 복제하려는 연구에서 생물학적 장벽에 도달했다. 2005년부터 2025년까지 진행된 연구에서 야마나시대 연구진은 암컷 한 마리의 세포를 이용해 쥐 1,200마리 이상을 복제하고, 57세대 연속 복제에 성공했다. 그러나 58세대째를 만들려 하자 갓 태어난 새끼들이 모두 하루 안에 죽었다. 포유류가 복제만으로 종을 유지할 수 없다는 사실을 실증적으로 입증한 첫 사례다.
네이처 커뮤니케이션스에 발표된 이 연구는 포유류 연속 복제에 명확한 한계가 있음을 보여 주며, 충분히 신중하게 진행하면 복제를 영원히 이어 갈 수 있다는 기존 가정에 반박한다. 수십 년간 복제 연구에 전념해 온 발달생물학자이자 논문의 책임저자인 와카야마 데루히코는 결과에 실망감을 나타냈다.
우리는 무한히 많은 복제 개체를 만들 수 있다고 믿었습니다. 그래서 이번 결과가 더욱 실망스럽습니다. 현재로서는 이 한계를 극복할 방법이 떠오르지 않습니다.
연구진이 ‘돌연변이 붕괴’라고 부른 이 현상은 무성생식 계통에서 유해한 돌연변이가 필연적으로 축적돼 결국 생존이 불가능해진다는 100년 전 진화 이론인 뮐러의 톱니바퀴 이론을 입증한다. 식물과 일부 하등 동물은 겉으로 보기에 한계 없이 무성생식할 수 있지만, 포유류는 이 유전적 덫에서 벗어날 생물학적 능력이 없는 것으로 보인다.
20년에 걸친 유전학 실험
실험은 2005년 1월 와카야마 연구팀이 체세포 핵 이식 기술을 이용해 갈색 털을 가진 암컷 쥐를 복제하면서 시작됐다. 이 기술은 공여 세포(이번 경우에는 발달 중인 난자를 돌보는 난구세포)에서 핵을 꺼내고, 원래 핵을 제거한 미수정란에 이식하는 방식이다. 1996년 복제양 돌리와 1998년 최초의 복제 쥐 큐물리나도 같은 방법으로 탄생했다.
첫 복제 쥐가 생후 3개월이 되자 연구진은 이 쥐를 복제했고, 다시 그 복제 개체를 복제하는 과정을 3~4개월마다 반복했다. 이후 복제된 쥐는 모두 암컷이었고, 최초 공여 쥐와 같은 갈색 털을 지녔다. 연구진은 변수를 최소화하기 위해 모든 세대에서 동일한 연구자 두 명이 핵 이식을 맡는 등 일관된 실험 조건을 엄격히 유지했다.
처음 25세대까지는 결과가 매우 유망해 보였다. 복제 성공률은 초기 7%에서 26세대에는 15.5%로 오히려 높아졌다. 쥐들에게는 눈에 띄는 신체적 이상이 없었고, 약 2년의 정상적인 수명을 누렸다. 정상 수컷과 교배하자 건강한 새끼도 낳았다. 2013년 와카야마 연구팀은 연속 복제를 무한정 이어 갈 수 있을 것이라는 예비 연구 결과를 발표했다.
그러나 당시 연구에서는 심층 유전체 분석을 하지 않았다. 연구진은 이후 13년간 실험을 계속하고 여러 세대의 복제 쥐 유전체를 분석하면서, 결국 계통의 생존을 위협할 돌연변이 축적 양상을 발견했다.
복사본의 문제
연구진은 6세대부터 57세대까지 복제 쥐 10마리의 전체 유전체 서열을 분석해 해당 계통에 축적된 단일염기변이 약 3,700개와 삽입·결실 돌연변이 80개를 확인했다. 세대마다 유전 암호에 평균 69.4개의 단일염기 변화와 1.4개의 구조적 변이가 추가됐다. 일부 상황에서 이 변이율은 자연적인 돌연변이율과 비슷하지만, 결정적인 차이는 시간이 지나면서 오류가 어떻게 처리되는지에 있다.
연구진은 이 과정을 이미지를 반복해서 복사하는 것에 비유했다. 첫 복사본은 원본과 거의 같지만 작은 결함이 생긴다. 그 복사본을 다시 복사하면 결함이 쌓인다. 수십 차례 반복하고 나면 이미지가 원본과 크게 달라진다. 생물학적으로는 유성생식 과정에서 일어나는 유전적 재조합이 없으면 유해한 돌연변이를 계통에서 제거할 방법이 없다.
27세대째부터 염색체 전좌와 이형접합성 상실을 비롯한 대규모 구조 이상이 나타나기 시작했다. 일부 쥐는 X염색체 사본을 통째로 잃었으며, 이런 결함은 후대에 갈수록 더 흔해졌다. 이러한 구조 변이는 단순한 점 돌연변이보다 더 넓은 유전체 영역에 영향을 미쳐 특히 위험한 것으로 나타났다.
돌연변이 부담은 자연 교배로 태어난 쥐보다 세 배 높았다. 57세대째에는 생존율이 0.6%까지 급락했다. 태어난 쥐들은 겉으로는 건강해 보였지만 치명적인 유전적 손상을 지녔고, 그 손상은 58세대째에서 치명적인 결과로 이어졌다.
유성생식이 중요한 이유
이번 연구는 포유류가 무성 복제 대신 유성생식을 진화시킨 이유를 강력히 보여 준다. 연구진은 20세대, 50세대, 55세대의 암컷 복제 쥐를 정상 수컷과 교배해 뚜렷한 차이를 확인했다. 20세대 복제 쥐는 한 배에 평균 9.9마리를 낳아 자연 교배한 쥐와 비슷했지만, 50세대 복제 쥐는 한 배에 2.8마리, 55세대 복제 쥐는 2.2마리만 낳았다.
무엇보다 이 새끼들, 즉 최초 복제 쥐의 손자 세대를 다시 번식시키자 한 배 새끼 수가 7.0마리로 회복됐고, 유전자 분석에서도 유전체가 정상화된 것으로 나타났다. 유성생식 과정에서 염색체 재조합과 자연선택이 일어나 축적된 돌연변이가 효과적으로 걸러진 것이다.
와카야마는 그 원리를 간단히 설명했다.
복제에서는 모든 유전자가 다음 세대로 전달됩니다. 결함이 있는 유전자도 모두 물려받는다는 뜻입니다. 이런 돌연변이가 계속 축적되기 때문에 포유류는 복제만으로 종을 유지할 수 없습니다.
이번 결과는 유전학자 헤르만 요제프 뮐러가 1932년 제안한 이론 모델인 뮐러의 톱니바퀴 이론을 뒷받침한다. 이 이론은 무성생식 계통에서 해로운 돌연변이가 필연적으로 축적돼 ‘돌연변이 붕괴’와 멸종에 이른다고 예측한다. 박테리아와 일부 단순한 동물은 다른 방식으로 돌연변이를 제거할 수 있지만, 포유류는 세대에 걸쳐 유전체의 온전성을 유지하기 위해 유성생식의 유전적 재조합에 의존하는 것으로 보인다.
기술적 한계와 생물학적 현실
실험 내내 연구진은 히스톤 탈아세틸화효소 억제제인 트리코스타틴 A(TSA)를 사용했다. 이 물질은 DNA의 단백질 포장을 느슨하게 해 핵 재프로그래밍을 촉진하고, 초기 배아 발달 과정에서 유전자가 제대로 활성화되도록 한다. 이 화학적 처리는 초기 실험의 성공에 중요한 역할을 했으며, 일반적인 방법보다 복제 효율을 최대 6배 높였다.
50세대가 지난 뒤에도 TSA는 효과를 보였다. 처리한 핵 이식의 성공률은 5.4%로, 처리하지 않았을 때의 1.6%보다 높았다. 이는 후대에서 복제가 실패한 원인이 후성유전학적 이상, 즉 유전자 발현 방식의 오류가 아니라 DNA 염기서열 자체에 새겨진 유전적 돌연변이임을 보여 줬다.
분석 결과 후대 복제 쥐의 난자에서는 핵과 세포질 모두 손상이 확인됐다. 연구진이 56세대 복제 쥐의 난자에서 핵을 건강한 유전 물질로 바꾸거나, 복제 쥐의 핵은 그대로 둔 채 세포질을 교체했을 때 두 경우 모두 발달 결과가 좋지 않았다. 이는 세포 전반에 걸쳐 손상이 있음을 보여 준다.
이러한 유전적 부담에도 불구하고, 태어날 때까지 살아남은 후대 복제 쥐 대부분은 정상적인 수명을 누렸고 눈에 띄는 신체적 이상도 없이 겉으로 건강해 보였다. 태반은 비정상적으로 컸지만 정상적으로 기능했다. 이는 축적된 돌연변이로 결국 복제를 이어 갈 수 없게 되더라도 개체 수준에서는 포유류가 유전적 변이를 놀라울 만큼 잘 견딘다는 점을 보여 준다.
보전과 산업에 미치는 영향
이번 연구 결과는 대중의 관심과 연구비를 모아 온 복제 기술의 추정 활용 가능성에 심각한 의문을 제기한다. 보전생물학자들은 보존된 세포로 유전적으로 동일한 예비 개체군을 만들어 멸종위기종을 구할 수 있기를 기대해 왔다. 농업 연구자들도 와규처럼 우수한 가축을 대량 생산해 고급 육류를 더 저렴하게 공급할 수 있으리라 전망했다.
이번 연구는 이런 활용에 근본적인 생물학적 제약이 있음을 시사한다. 개별 동물의 복제는 여전히 가능하지만, 포유류에서 연속 복제만으로 자생 가능한 개체군을 만드는 것은 불가능해 보인다. 종 복원을 위해 세포를 냉동 ‘종자 저장고’에 보관하더라도, 축적된 돌연변이를 제거하려면 보존 세포를 복제하는 데 그치지 않고 유성생식을 거쳐야 한다.
이번 연구는 동일한 복제 개체로 군대를 만드는 공상과학적 시나리오에도 찬물을 끼얹는다. 와카야마는 이번 연구 결과로 영화 ‘스타워즈: 에피소드 2 - 클론의 습격’에 등장하는 클론 병사의 생산도 불가능하다는 점이 드러났다며 농담했다. 죽은 고양이나 개를 복제하는 데 수천 달러를 받는 반려동물 복제 산업 역시 복제 동물의 유전적 동일성을 둘러싼 의문에 직면해 있다.
연구진은 복제 개체가 최초 공여 개체의 완벽한 복사본이 아니라고 강조했다. 이번 연구 전에는 일부 과학자들 사이에서도 이런 오해가 이어졌다. 각각의 복제 개체는 최초 개체 및 다른 복제 개체와 유전적으로 구별되는 고유한 돌연변이를 지닌다.
해법 모색
와카야마는 현재 기술로는 돌연변이 축적 문제를 해결할 방법이 없다고 인정했다. 그는
라고 말했지만, 구체적인 개발 방안은 제시하지 않았다.핵 이식 기술을 근본적으로 개선하는 새로운 방법을 개발해야 한다고 생각합니다.
대안으로는 복제 계통을 주기적으로 유성생식으로 되돌려 돌연변이 부담을 줄인 뒤 복제를 재개하는 방법을 생각해 볼 수 있지만, 이는 유전적으로 순수한 계통을 유지하려는 목적에 어긋난다. 유전자 편집 기술로 돌연변이가 쌓이기 전에 이를 바로잡을 수도 있겠지만, 축적된 수천 개 변이 가운데 어떤 것이 해로운지 가려내는 일은 여전히 기술적으로 어렵다.
연구 기간이 길었던 만큼 조만간 같은 실험이 반복될 가능성은 낮다. 연구진은 20년 동안 3만 건이 넘는 핵 이식을 시도했으며, 이를 수행하려면 대부분의 연구실에서 감당하기 어려운 자원과 인내심이 필요하다. 오늘날 유럽의 동물실험 규정은 이처럼 장기간 진행되는 실험을 허용하지 않을 가능성이 높다. 따라서 이번 연구는 수년간 견줄 만한 연구가 나오기 어려운 독보적인 자료로 남을 수 있다.
핵심 내용
- 일본 연구진은 20년 동안 쥐를 58세대 연속 복제해 한 마리의 공여 쥐로부터 1,206마리를 만들었다.
- 58세대 복제 쥐는 모두 태어난 지 하루 안에 죽어 포유류 연속 복제의 실증적 한계를 처음으로 확인했다.
- 유전적 돌연변이는 자연생식보다 세 배 빠르게 축적됐으며, 여기에는 X염색체 소실과 대규모 DNA 구조 변이가 포함됐다.
- 연구 결과는 무성생식이 포유류에서 필연적으로 ‘돌연변이 붕괴’로 이어진다는 뮐러의 톱니바퀴 이론을 입증한다.
- 후대 복제 쥐를 정상 수컷과 교배하자 유성생식이 돌연변이 축적을 되돌려 건강한 손자 세대를 낳을 수 있음이 확인됐다.
- 멸종위기종 구제, 가축 대량 생산, 반려동물 복제 등은 이러한 유전적 한계에 따른 근본적인 생물학적 제약에 직면한다.
- 연구진은 식물과 하등 동물과 달리 포유류는 복제만으로 종을 무한정 유지할 수 없다고 결론 내렸다.
