일본 치매 연구, APOE ε4와 조절 가능한 위험 요인 간 연관성은 유전자 보유 수에 따라 달라

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최종 업데이트: October 11, 2026 • 17:18 UTC

Japanese Dementia Study Finds Different Links Between APOE ε4 and Modifiable Risk Factors

위험 요인이 적을수록 치매 가능성 낮아…APOE ε4 한 개 보유자도 해당

일본의 65세 이상 성인 9,605명을 대상으로 한 연구에서 건강과 생활습관 위험 요인 프로필이 더 양호할수록 알츠하이머병의 주요 유전적 위험 요인인 APOE ε4를 한 개 보유한 사람의 치매 가능성이 낮은 것으로 나타났다. ε4를 보유하지 않은 사람에게서도 같은 연관성이 관찰됐지만, 두 개 보유자 87명에서는 확인되지 않았다.

위험 요인이 적을수록 치매 가능성 낮아…APOE ε4 한 개 보유자도 해당
유전자 보유 수에 따른 비교에서 확인된 내용
위험 점수를 구성한 7가지 요인
ε4 한 개 보유자에서는 연관성이 더 약했다
두 개 보유자 결과가 예방 효과의 판정은 아닌 이유
뇌 영상은 결과의 일부를 뒷받침했다
혈액 표지자는 더 제한적인 양상을 보였다
8개 지역에서 공통 평가 절차 적용
발표일은 자료마다 다르며 인과관계 입증은 여전히 필요
핵심 내용

그 차이는 상당했다. 같은 유전적 집단에서 위험 점수가 높은 사람과 비교했을 때, 점수가 낮은 사람의 기존 치매 보정 오즈는 ε4 비보유자에서 65%, 한 개 보유자에서 40% 낮았다. 이는 오즈의 차이를 보여주는 결과이지, 생활습관을 바꾸면 개인의 향후 치매 위험이 해당 비율만큼 낮아진다는 증거는 아니다.

ε4 두 개 보유자의 치매 유병률은 위험 점수 범주별로 비슷했다. 점수가 낮은 집단은 17.4%, 높은 집단은 16.7%였다. 다만 이 유전적 하위 집단은 규모가 작고 통계적 추정의 정밀도가 낮아 신중하게 해석해야 한다.

규슈대가 2026년 6월 5일 발표한 연구 발표 자료는 조절 가능한 요인을 관리하면 일부 유전적 소인이 있는 사람에게 도움이 될 수 있다는 근거로 이번 결과를 제시했다. 그러나 연구는 같은 시점에 치매와 위험 요인을 조사했다. 예방 프로그램을 시험하거나 양호한 위험 요인 프로필이 더 나은 결과를 초래했음을 입증한 것은 아니다.

유전자 보유 수에 따른 비교에서 확인된 내용

APOE는 지질 대사에 관여하는 유전자다. ε4 변이는 알츠하이머병과 연관돼 있지만, 이를 보유했다고 해서 치매 진단을 받은 것과 같지는 않다. 일반적으로 사람은 부모에게서 APOE 유전자 사본을 하나씩 물려받는다. ε4를 한 개 보유한 사람은 이형접합체, 두 개 보유한 사람은 동형접합체로 불린다.

연구에는 ε4 비보유자 7,904명, 한 개 보유자 1,614명, 두 개 보유자 87명이 포함됐다. 마지막 집단은 참가자 9,605명 중 87명으로, 약 0.9%에 해당한다. ε4 보유자를 하나의 범주로 묶으면 관찰된 서로 다른 양상이 드러나지 않을 수 있어 집단을 구분하는 것이 중요하다.

발표된 연구에서 치매 보정 오즈는 ε4 비보유자와 비교해 한 개 보유자에서 2.30배, 두 개 보유자에서 11.04배였다. 해당 95% 신뢰구간은 각각 1.76~2.97과 5.33~21.68이었다. 신뢰구간은 각 추정치의 불확실성을 나타내며, 규모가 더 작은 집단에서는 불확실성이 훨씬 컸다.

치매 사례는 ε4 비보유자 중 337명, 한 개 보유자 중 107명, 두 개 보유자 중 15명이었다. 이 수를 바탕으로 계산한 비보정 비율은 각각 약 4.3%, 6.6%, 17.2%다. 관찰된 비율과 보정 오즈비는 결과의 서로 다른 측면을 나타내므로 같은 의미로 취급해서는 안 된다.

위험 점수를 구성한 7가지 요인

연구진은 일본 성인의 치매 위험 평가를 위해 개발된 가중 점수를 사용했다. 점수에는 교육 수준, 고혈압, 당뇨병, 저체중, 뇌졸중 병력, 현재 흡연 여부, 신체 활동 부족이 반영됐다. 0~2점은 저위험, 3점 이상은 고위험으로 분류했다.

이 점수 체계는 단순히 요인 수를 세는 대신 요인별로 서로 다른 가중치를 부여했다.

정규교육 9년 이하: 1점.
고혈압: 1점.
당뇨병: 2점.
체질량지수 18.5 미만: 1점.
뇌졸중 병력: 2점.
현재 흡연: 1점.
좌식 생활: 2점.

따라서 예를 들어 당뇨병과 고혈압이 함께 있으면 고위험 점수 범주에 해당한다. 고혈압만으로는 해당하지 않는다. 그러므로 이 점수는 건강 상태에 대한 포괄적 평가가 아니라 특정 요인 조합에 가중치를 적용한 측정치다.

‘조절 가능’이라는 표현에도 단서가 필요하다. 흡연, 신체 활동, 질환 관리는 바뀔 수 있지만, 정규교육을 받은 기간이나 이미 발생한 뇌졸중 병력은 노년기에 되돌릴 수 없다. 이번 분석은 어떤 개별 요인을 바꾸는 것이 가장 큰 이점을 줄지 밝혀내지 않았으며, 개인의 점수를 낮추면 치매를 예방할 수 있다는 점도 입증하지 않았다.

ε4 한 개 보유자에서는 연관성이 더 약했다

ε4 비보유자의 비보정 치매 유병률은 저위험 점수 집단에서 2.7%, 고위험 점수 집단에서 9.6%였다. 한 개 보유자에서는 각각 5.1%와 12.3%였다. 두 비교 모두 같은 방향을 가리켰지만, 통계적 보정 후 차이의 크기는 달라졌다.

연령, 성별, 연구 지역을 보정한 뒤 저위험 점수 집단과 고위험 점수 집단을 비교한 오즈비는 ε4 비보유자에서 0.35였으며, 95% 신뢰구간은 0.28~0.45였다. 한 개 보유자에서는 0.60이었고 신뢰구간은 0.38~0.97이었다. 오즈비가 1보다 낮다는 것은 비교 대상 집단의 오즈가 더 낮다는 뜻이다.

연구진은 점수가 낮은 ε4 한 개 보유자의 치매 보정 오즈가 점수가 높은 ε4 비보유자와 비슷하다는 점도 확인했다. 이 비교는 유전적 소인과 임상적 위험 요인 프로필이 모두 중요하다는 연구의 핵심 메시지를 뒷받침한다. 양호한 생활습관이 유전적 위험을 없앤다는 뜻은 아니다.

ε4 보유 수에 따라 연관성이 다른지 평가하는 통계 검정의 p값은 0.03이었다. 이는 연구진의 모형에서 유전적 집단 간 차이를 뒷받침하지만, 그 차이가 나타나는 이유나 치료에 어떻게 반응할지는 밝혀주지 않는다.

두 개 보유자 결과가 예방 효과의 판정은 아닌 이유

ε4 두 개 보유자에서 저위험 점수와 고위험 점수를 비교한 보정 오즈비는 1.34였다. 95% 신뢰구간은 0.30~7.69로, 오즈가 크게 낮을 가능성부터 크게 높을 가능성까지 모두 포함했다. 따라서 이번 연구는 이 집단에서 뚜렷한 연관성을 찾지 못한 것이지, 조절 가능한 요인이 아무런 효과가 없다고 입증한 것은 아니다.

두 개 보유자 중 점수가 높은 사람은 18명, 낮은 사람은 69명이었다. 유전적 하위 집단 전체에서 치매 사례가 15명뿐이어서 두 범주 간 차이를 추정할 정보가 제한적이었다. 유병률이 겉보기에는 비슷하다는 결과를 해석할 때 특히 중요한 점이다.

이미 치매가 있는 참가자 가운데 보고된 발병 연령의 중앙값은 ε4 비보유자에서 82.0세, 한 개 보유자에서 79.7세, 두 개 보유자에서 71.1세였다. 발병 연령은 참가자나 정보 제공자가 보고했으며, 가능할 경우 의료 정보와 대조했다. 이 수치는 기존 사례의 발병 연령을 보여주는 것이지, 특정 유전자형을 가진 모든 사람의 예상 발병 연령은 아니다.

저자들은 시간에 따라 사람들을 추적하는 연구와 유전자형별 예방 임상시험이 필요하다고 밝혔다. 여기에는 두 개 보유자의 개입 시점을 다루는 연구도 포함된다. 이번 분석만으로는 생애 초기의 변화가 다른 결과를 낳을지 판단할 수 없다.

뇌 영상은 결과의 일부를 뒷받침했다

참가자 8,793명의 자기공명영상 자료를 이용할 수 있었다. ε4 비보유자와 한 개 보유자에서는 위험 점수가 낮을수록 해마와 회백질 용적이 크고 백질 병변 용적이 작았다. 해마는 기억에 관여하며, 회백질에는 뇌 신경세포체가 다수 분포한다.

백질 병변은 뇌 영역 간 연결을 전달하는 조직에서 영상으로 관찰되는 이상 소견이다. 연구진은 추정 머리 크기를 기준으로 뇌 용적을 보정하고, 비교에서 연령과 성별, 연구 지역을 고려했다. 편도체 용적은 점수 집단 간 뚜렷한 차이가 없었다.

ε4 두 개 보유자에서는 측정한 뇌 용적 어느 것에서도 저위험 점수와 고위험 점수 간 통계적으로 유의한 차이가 발견되지 않았다. 다만 영상 지표에서 유전자형과 점수 범주 간 상호작용을 검정한 공식 분석에서도 유의한 결과는 나오지 않았다. 따라서 영상 결과를 치매 연관성의 모든 측면을 독립적으로 통계 확인한 증거로 제시해서는 안 된다.

연령대가 서로 다른 참가자를 비교했을 때, 나이가 많을수록 해마와 편도체, 회백질 용적이 작아지는 연관성은 두 개 보유자 집단에서 더 강했다. 이는 기준 시점에 평가받은 사람들 간 비교이지, 각 개인의 뇌가 시간에 따라 어떻게 변했는지를 반복 영상으로 기록한 결과가 아니다.

혈액 표지자는 더 제한적인 양상을 보였다

혈액 분석은 연구에 포함된 8개 지역 전체가 아니라 후쿠오카현 히사야마 지역 참가자 1,502명을 대상으로 했다. 검체는 2017년과 2018년에 채취해 냉동 보관했고, 2023년에 검사했다. 따라서 혈액 채취 시점과 이후의 실험실 분석 시점을 구분해야 한다.

연구진은 아밀로이드 베타 단백질 두 종류인 Aβ42와 Aβ40의 비율, p-tau181이라 불리는 181번 위치의 인산화 타우, 신경섬유 경쇄(NfL)를 측정했다. 아밀로이드와 타우 측정치는 알츠하이머병의 생물학적 과정과 관련된 정보를 제공하며, NfL은 신경세포 손상과 연관된 표지자다.

ε4 보유 수가 늘어날수록 두 위험 점수 범주 모두에서 아밀로이드 비율은 낮아지고 p-tau181 수치는 높아졌다. 그러나 각 유전적 집단 안에서는 두 표지자 모두 저위험 점수와 고위험 점수 범주 간 유의한 차이가 없었다.

NfL은 다른 양상을 보였다. ε4 비보유자와 한 개 보유자에서는 고위험 점수 집단의 수치가 더 높았지만, 두 개 보유자에서는 그렇지 않았다. 종합하면 점수와 치매 및 뇌 구조의 연관성이 모든 생물학적 측정치에 동일하게 나타난 것은 아니다. 이러한 결과만으로 작동 기전을 확정하거나 점수 구성 요인을 관리하면 아밀로이드 또는 타우 과정이 바뀐다고 입증할 수는 없다.

8개 지역에서 공통 평가 절차 적용

이번 분석은 일본 노화·치매 전향 연구 협력체(JPSC-AD) 자료를 바탕으로 했다. 기준선 검진은 2016~2018년 히로사키, 야하바, 나나오시 나카지마, 도쿄도 아라카와구, 아마, 이요시 나카야마, 히사야마, 아라오에서 진행됐다. 65세 이상 참가자 11,408명 가운데 제외 기준을 적용한 뒤 9,605명이 치매 분석에 포함됐다.

각 지역에서 표준화된 절차로 치매를 평가했다. 훈련받은 직원이 먼저 인지 선별검사를 실시했다. 치매가 의심되는 참가자는 정신건강의학과 전문의나 신경과 전문의의 평가를 받았다. 초기 진단을 내린 기관과 다른 참여 기관의 전문의들이 진단을 독립적으로 검토했다.

협력 연구진에는 규슈대 교수 도시하루 니노미야, 연구자 마사야 구마모토, 이화학연구소 부센터장 유키히데 모모자와와 다른 참여 기관 연구자들이 포함됐다. 도호쿠대의 연구 발표 자료는 이 대학 발달·노화·암연구소 교수 야스유키 다키를 참여 연구자로 소개했다.

각 대학은 일본의료연구개발기구(AMED) 치매 연구 프로그램의 지원과 산토리홀딩스와의 공동 연구 관계를 보고했다. JPSC-AD는 치매와 심혈관질환, 사망을 계속 추적하고 있지만, 이번 논문은 진행 중인 추적 조사 결과가 아니라 기준선 분석을 다룬다.

발표일은 자료마다 다르며 인과관계 입증은 여전히 필요

공식 기록에는 같은 논문의 발표일이 서로 다르게 기재돼 있다. 논문은 《Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring》 18권 2호에 논문 번호 e70371, DOI 10.1002/dad2.70371로 실렸다. 자료 수집과 검사, 발표 시점을 구분하면 다음과 같다.

2016~2018년: 8개 지역에서 기준선 검진 실시.
2017~2018년: 바이오마커 분석에 사용된 히사야마 혈액 검체 채취.
2023년: 냉동 보관된 혈액 검체 실험실 검사.
2026년 4월 1일: 규슈대 논문 기록에 기재된 발표일.
2026년 5월 21일: 펍메드 센트럴에 게시된 학술지 기록에 표시된 날짜. 해당 기록에는 4월 26일 게재 승인일도 기재돼 있다.
2026년 5월 22일: 규슈대와 도호쿠대가 밝힌 발표일.
2026년 6월 5일: 대학들의 연구 발표.

기록 간 차이에 대한 설명은 없다. 동일한 논문을 가리키지만, 4월 1일로 기재된 날짜는 논문 기록에 나온 게재 승인일보다 앞선다.

규슈대 역학·공중보건학과 교수 니노미야는 신중한 해석을 내놨다. 일본어 발언을 번역하면 다음과 같다.

APOE ε4 유전자형을 보유하더라도 이형접합 보유자는 생활습관을 돌아봄으로써 치매 위험을 낮출 수 있을지도 모릅니다.

여기서 ‘수도 있다’는 표현은 중요하다. 건강 요인과 치매를 같은 시점에 평가했기 때문에 어느 쪽이 먼저 발생했는지 이번 분석으로는 확인할 수 없다. 예를 들어 치매 자체가 신체 활동과 체중에 영향을 줄 수 있다. 이번 결과는 유전자형별 예방에 대한 추가 연구를 뒷받침할 뿐, 보호 효과를 보장하거나 두 개 보유자는 혜택을 볼 수 없다고 결론 내리는 근거는 아니다. 예방 임상시험 일정이나 다음 추적 조사 결과 발표 시점은 공개되지 않았다.