대만 연구진, 18세 이전 발병 조현병과 연관된 유전자 허브 4개 확인

58개 유전자 네트워크, 조기 발병 가능성 시사

대만 국립보건연구원 연구진은 서로 독립적인 두 가족 코호트에 속한 환자 1,190명의 유전 데이터를 분석해 18세 이전에 발병하는 조현병과 연관된 잠재적 유전자 허브 4개를 확인했다. COPS6, MRPS7, RUVBL2, PSMD2 유전자는 예측된 활성이 증상 조기 발현과 연관된 58개 유전자 네트워크에서 두드러졌다.

2026년 7월 3일 Molecular Psychiatry에 온라인 게재된 이 연구는 유전된 DNA 차이와 뇌 조직에서 예측한 유전자 활성의 연관성을 살폈다. 뇌가 아직 성숙하는 청소년기에 일부 환자가 조현병을 발병하는 이유를 연구할 단서를 제시한다. 이 시기의 발병은 교육과 인지 기능, 가족생활에 지장을 줄 수 있다.

이번 연구 결과는 진단 검사나 새로운 치료법이 아니다. 추가 검증이 필요한 생물학적 기전을 제시한 것이다. 연구원의 설명과 학술지 초록 사이에는 수치 차이도 있다. 연구원은 유전자 네트워크 점수의 보정 오즈비를 1.32로 제시했지만, 초록에는 M10sub-GeRS라는 지표의 오즈비가 1.22로 기재됐다.

연구진에는 연구원의 신경정신의학연구센터 소속 저명 연구원 웨이 J. 첸, 부연구책임자이자 전문의인 옌펑 린, 박사후연구원 야원 젠이 포함됐다. 이 연구는 이번 분석보다 수십 년 앞서 구축된 대만 가족 연구 자료를 활용했다.

성인기 이전 증상에 주목한 이유

조현병은 평생 기준 인구 1,000명당 약 6.35명에게 발생하는 것으로 추정된다. 환자의 약 8%는 18세 이전에 증상이 나타난다. 망상과 환각, 인지 장애 등이 나타날 수 있으며, 발병 시기가 빠를수록 일반적으로 증상이 더 심하고 항정신병 약물에 대한 반응도 좋지 않다.

젠 연구원은 조기 발병 환자일수록 가족 중 영향을 받은 구성원의 비율이 더 높다고 설명했다. 이 하위 집단을 연구하면 발병 경력이 매우 다른 환자들을 한데 분석할 때는 찾기 어려운 유전 신호를 포착하는 데 도움이 될 수 있다.

쌍둥이 및 가족 연구에서 조현병의 유전율은 약 80%로 추정된다. 이는 한 집단 내 발병 취약성의 차이 중 유전적 차이와 연관된 정도를 나타낸다. 개인의 질병 중 80%가 유전자로 결정된다거나, 조현병 환자가 있는 가족의 자녀가 조현병에 걸릴 확률이 80%라는 뜻은 아니다.

질병 부담은 정신병적 증상에 그치지 않는다. 청소년기에 발병하면 인지 능력이 발달하는 중에 학업이 중단될 수 있다. 연구원의 원문 설명은 학업 압박과 사회적 낙인도 환자와 가족의 부담으로 꼽았다. 조현병 환자의 약 30%가 약물에 잘 반응하지 않지만, 이 수치는 조현병 전반에 관한 것이며 이번 연구에서 살핀 청소년기 발병 하위 집단에만 해당하지는 않는다.

비교 분석에 활용된 두 가족 코호트

연구원의 연구 설명에 따르면 대만에서 가족력이 서로 다른 두 코호트를 활용했다. 대만 조현병 연관성 연구(Taiwan Schizophrenia Linkage Study)는 1998년부터 2002년까지 환자인 형제자매가 두 명 이상인 가족을 모집했다. 대만 조현병 삼인조 유전체 연구(Schizophrenia Trio Genomic Research in Taiwan)는 2009년부터 2014년까지 환자가 한 명인 가족에서 환자와 비환자 부모를 모집했다.

분석에는 환자가 여러 명인 가족의 환자 595명이 포함됐다. 이 중 223명은 조기 발병, 372명은 후기 발병 환자였다. 연구진은 성별과 발병 연령을 맞춰 환자가 한 명인 가족에서 환자 595명을 추가로 선정했다. 이를 통해 가족 내 질병 부담이 더 낮은 집단에서도 연관성이 나타나는지 살펴봤다.

조기 발병 환자 223명은 첫 번째 코호트의 약 37.5%로, 223을 595로 나눈 값이다. 이는 조현병 환자 전체에서 추정되는 8%보다 훨씬 높다. 따라서 이렇게 선별된 연구 코호트를 조현병이 아동기나 청소년기에 얼마나 자주 발병하는지 보여주는 인구 조사로 간주해서는 안 된다.

논문의 방법론에서는 조기 발병을 18세 이전에 정신병적 증상이 나타난 경우로 정의했지만, 결과 부분에서는 해당 집단을 18세 이하로 표기했다. 첫 증상이 정확히 18세에 나타난 환자에게는 이 표현 차이가 중요하다. 연구의 연령 기준을 해석할 때 명확히 할 필요가 있다.

DNA를 이용한 뇌 활동 예측 방식

연구진은 대만 참가자들의 뇌에서 유전자 활성을 직접 측정하지 않았다. PsychChip 어레이로 측정한 DNA 변이와 해외 뇌 조직 자료를 바탕으로 구축한 예측 모델을 이용해 유전된 변이가 영향을 미치는 유전자 발현 부분을 추정했다.

유전자 발현은 세포가 DNA에 암호화된 지침을 이용하는 과정이다. 전사체는 RNA 활성을 기록해 어떤 유전자가 어느 정도 사용되는지 보여준다. 연구진은 DNA 차이와 참조 조직의 발현 양상을 연결해 살아 있는 환자의 뇌 조직을 채취하지 않고도 유전적으로 조절되는 발현을 추정할 수 있다.

참조 자료는 CommonMind 컨소시엄의 배외측 전전두피질 데이터셋과 GTEx 뇌 피질 데이터셋에서 가져왔다. CommonMind 자료에는 조현병 환자 254명, 양극성 장애 환자 52명, 대조군 279명이 포함됐다. GTEx는 일반 인구 기증자 205명의 자료를 제공했다.

연구진은 또 정신유전체학 컨소시엄(Psychiatric Genomics Consortium)의 조현병 유전 연관성 결과를 활용했다. 여기에는 환자 76,755명과 대조군 243,648명의 자료가 포함됐다. 연구진은 이를 이용해 예측된 발현 신호에 가중치를 부여했다. 이렇게 가중치를 반영한 추정치가 유전자 발현 위험 점수(GeRS)다.

이는 여러 DNA 변이의 영향을 합산하는 일반적인 다유전자 위험 점수(PRS)와 다르다. GeRS는 유전적 변이를 관련 조직의 특정 유전자 활성과 연결하려 한다. 다만 여전히 예측치일 뿐, 개인의 뇌에 영향을 미치는 모든 생물학적 요인을 직접 측정한 것은 아니다.

모듈 10의 의미와 오즈비 해석

연구진은 유전자를 하나씩만 살피는 대신, 이미 알려진 공동발현 모듈 13개로 분류했다. 공동발현 모듈은 활성이 함께 변하는 경향을 보이는 유전자 집합으로, 공통된 생물학적 기능이나 조절 방식이 있음을 시사한다.

모듈 10은 두 가족 코호트에서 조기 발병과 가장 일관된 연관성을 보였다. 연구원은 58개 유전자 네트워크를 제시하며, 해당 발현 위험 점수가 표준편차 1만큼 증가할 때마다 보정 오즈비가 1.32였다고 밝혔다. 일반적인 다유전자 위험 점수를 고려한 뒤에도 연관성은 유지됐다.

게재된 연구는 M10sub-GeRS의 보정 오즈비를 1.22, 95% 신뢰구간을 1.07~1.40으로 보고한다. 따라서 연구원 설명과 학술지 초록은 서로 다른 점수 명칭에 대해 다른 추정치를 제시한다. 두 결과를 서로 바꿔 쓸 수 있는 하나의 수치처럼 제시해서는 안 된다. 학술지 페이지에는 2026년 8월 3일 정정 사항이 표시돼 있지만, 여기 제시된 정보만으로는 해당 정정이 차이를 설명하는지 확인할 수 없다.

두 추정치 모두 이미 조현병 진단을 받은 사람 중 후기 발병보다 조기 발병일 오즈를 나타낸다. 오즈비 1.32는 해당 분석에서 점수가 표준편차 1만큼 높을 때 오즈가 32% 높다는 뜻이지, 조현병 발병 확률이 32%포인트 높아진다는 뜻은 아니다. 어느 수치도 아동의 절대 발병 위험을 보여주지는 않는다.

입증된 원인이 아닌 네 개의 공통 허브

연구진은 58개 유전자 네트워크에서 중심적인 위치를 차지하는 유전자를 찾기 위해 상호 보완적인 두 가지 접근법을 사용했다. 잉제뉴이티 패스웨이 분석(Ingenuity Pathway Analysis)은 분자 간 관계를 살피고, STRING은 단백질 상호작용 네트워크를 분석한다. 두 방법 모두 COPS6, MRPS7, RUVBL2, PSMD2를 우선 연구 대상으로 꼽았다.

허브 유전자는 분석 대상 네트워크에서 중심 위치를 차지하는 유전자다. 이런 분류는 유용한 연구 후보라는 의미지만, 유전자 활성을 바꾸면 조현병이 발생한다거나 해당 유전자를 표적으로 삼으면 질병을 안전하게 치료할 수 있다는 뜻은 아니다.

논문은 잉제뉴이티 분석에서 9개, STRING 분석에서 10개 유전자를 우선 연구 대상으로 보고했다. 강조된 네 유전자는 두 방법에서 공통으로 선정된 후보이며, 각 방법으로 확인된 허브 전체 목록은 아니다.

기능 분석에서는 허브 네트워크가 단백질 분해, DNA 복구, 염색질 재구성, 미토콘드리아 번역, 아미노아실 tRNA 합성과 연관됐다. 이러한 과정은 세포가 단백질을 유지하고 유전 정보를 관리하며 정상 작동에 필요한 구성 요소를 만드는 데 관여한다. 염색질 재구성은 DNA의 포장 방식과 접근성을 바꾸며, 미토콘드리아 번역은 세포 에너지 공급의 상당 부분을 담당하는 세포 구조 안에서 단백질을 생성한다.

이는 조현병만의 단일 경로가 아니라 세포의 기본 기능이다. 분석에서 이 과정들이 나타난 것은 조율된 조절과 세포 유지 기능을 추가로 연구할 필요가 있음을 시사한다.

발달 시기가 더하는 생물학적 단서

연구원에 따르면 강조된 유전자들은 주로 흥분성 뉴런에서 발현됐다. 흥분성 뉴런은 일반적으로 다른 뉴런이 신호를 전달할 가능성을 높이는 세포다. 이들 유전자의 발현은 대체로 태아 발달 후기부터 증가해 아동기와 성인기까지 이어졌다.

이 양상은 뇌 발달에 관여할 가능성과 부합한다. 그러나 개별 환자에서 질병 과정이 언제 시작되는지 입증하거나, 해당 발현 양상이 청소년기에 반드시 증상을 일으킨다는 점을 보여주지는 않는다.

단일세포 분석에서는 허브 유전자가 희소돌기아교세포 기능 및 B림프구 면역 조절 네트워크와도 연관됐다. 희소돌기아교세포는 신경 섬유를 둘러싸는 절연 물질을 만들고, B림프구는 면역세포다. 이러한 결과는 뉴런을 넘어 생물학적 양상을 넓혀 주지만, 두 세포 유형 중 어느 한쪽이 조기 발병을 독립적으로 유발한다는 점을 입증하지는 않는다.

정신유전학과 유전자 조절을 연구하는 연구진은 초록에서 연구 결과를 다음과 같이 설명했다.

이번 연구 결과는 조기 발병 조현병에서 유전적 취약성과 분자 기전을 연결하는 유전자 조절 네트워크를 조명하며, 위험도 분류와 표적 중재에 도움이 될 수 있다.

조건부 표현에 주목해야 한다. 이번 연구는 이러한 네트워크를 추가로 조사할 근거를 제시한 것이지, 이미 치료 결정을 안내할 수 있다고 입증한 것은 아니다.

연구진의 신호 검증 방식

논문은 확인된 모듈과 크기가 같은 무작위 유전자 집합을 이용해 시뮬레이션 1,000회를 실시했다고 밝혔다. 경험적 p값은 두 표본에서 각각 0.006과 0.001로, 해당 모듈의 연관성이 비슷한 무작위 집합에서 일반적으로 나타나는 것보다 강하다는 점을 뒷받침했다.

저자들은 형질이 많은 유전 변이의 영향을 받을 때 발생할 수 있는 통계적 팽창을 보정하도록 설계된 방법도 시험했다. 이 민감도 분석에서는 개별 유전자 신호가 약해졌지만 모듈 연관성은 크게 달라지지 않았다. 이는 강조된 각 유전자가 독립적으로 원인임을 입증했다는 주장보다 네트워크 결과를 더 직접적으로 뒷받침한다.

개인별 예측에는 추가적인 한계가 있다. CommonMind 참조 모델에서 유전자 전반의 평균 예측 성능은 8%였으며, 유전자별 차이가 컸다. 논문에 따르면 해당 분석에서 어느 코호트에서도 조기 발병과 연관된 개별 유전자 발현 예측치가 엄격한 유의성 기준에 도달하지 못했다.

따라서 가장 강한 근거는 조율된 유전자 네트워크에 관한 연구 단서다. 신뢰할 만한 선별 기준이나 개인별 예후, 임상적으로 검증된 바이오마커를 확립한 것은 아니다.

치료법 개발에 앞서 필요한 것

현재 항정신병 치료는 도파민을 포함한 신경전달물질 경로를 주로 표적으로 한다. 첸 연구원은 네 후보의 실제 역할이 질병 형성과 신경 발달 과정에서 확인된다면 새로운 치료법 개발의 출발점이 될 수 있다고 말했다.

이를 위해서는 통계적 연관성을 넘어서는 연구가 필요하다. 유전자 활성의 어떤 변화가 중요한지, 그것이 발달 중인 뇌세포에 어떤 영향을 미치는지, 해당 과정에 개입하는 것이 효과적이고 안전한지 밝혀야 한다. 연구원은 58개 유전자 모듈에 포함된 나머지 유전자도 추가 연구 후보로 꼽았다.

연구 자료 수집부터 논문 발표와 이후 공개 보도까지의 주요 시점은 다음과 같다.

• 1998~2002년: 대만 조현병 연관성 연구 참가자 모집.
• 2009~2014년: 대만 조현병 삼인조 연구 참가자 모집.
• 2026년 7월 3일: Molecular Psychiatry 온라인 게재.
• 2026년 8월 3일: 학술지 페이지에 정정 사항 게시.
• 2026년 10월 12일: 연구원의 연구 발표에 대한 공개 보도.

임상시험 개시나 규제 당국 제출, 진단 검사 출시 일정은 발표되지 않았다. 이번 연구의 당장 의미는 조기 발병을 설명할 보다 구체적인 분자 후보를 제시한 데 있으며, 기존 환자 치료 방식을 바꾼 것은 아니다.

핵심 내용

• 연구진은 대만 가족 코호트 두 곳의 조현병 환자 1,190명을 분석했다.
• 58개 유전자 네트워크인 모듈 10은 조기 발병과 일관된 연관성을 보였다.
• COPS6, MRPS7, RUVBL2, PSMD2는 두 네트워크 분석법 모두에서 우선 연구 대상으로 선정됐다.
• 연구원은 보정 오즈비 1.32를, 학술지 초록은 M10sub-GeRS의 오즈비 1.22를 보고했다.
• 이번 결과는 예측된 유전자 발현에 관한 것이며 네 유전자가 조현병을 유발한다는 점을 입증하지 않는다.
• 진단이나 치료에 활용하려면 추가 검증이 필요하다.