뇌 발달 과정에서 역할이 달라지는 고대 유전자
조절 서열의 DNA 염기 하나가 고대 유전자의 활성을 높인 것으로 실험에서 확인됐다. 영장류의 뇌가 더 커지고 주름이 발달한 과정을 조사한 연구에서다. 중국과학원 쿤밍동물연구소의 시레이 연구팀은 CCNB1IP1이 이 과정에 기여하는 유전자임을 밝혀내고, 유전자 조절의 변화와 신경세포를 만드는 세포의 빠른 증식을 연결했다.
목차
국제 공동연구진은 CCNB1IP1 발현량이 마카크원숭이에서 나무땃쥐와 마모셋원숭이보다 높고, 인간에서 가장 높다는 사실을 확인했다. 이어 실험을 통해 가능한 인과관계를 추적했다. 조절 활성이 강해지면 유전자 발현이 증가하고, 이 유전자는 세포분열 주기의 일부를 앞당겨 신경 전구세포가 더 빠르게 증식하도록 했다. 유전자 변형 생쥐 일부에서는 평소 매끄러운 대뇌피질에 주름이 생겼다.
네이처 제네틱스에 발표된 이번 연구는 인간 계통에서 새롭게 생겨난 유전자에 초점을 맞춰온 뇌 진화 설명의 범위를 넓힌다. CCNB1IP1은 포유류 전반에 보존된 오래된 유전자다. 연구는 이처럼 오래된 유전자가 작동하는 시기와 강도를 바꾸는 것 역시 영장류 신피질의 점진적 확장에 기여할 수 있음을 시사한다.
이 구분은 중요하다. 유전자가 발달 과정에서 더 큰 역할을 맡기 위해 반드시 처음부터 새로 생겨나야 하는 것은 아니다. 유전자 활성을 조절하는 주변 DNA의 변화는 세포가 만드는 단백질의 양을 바꿀 수 있고, 이는 뇌 발달 과정에서 생성되는 세포의 수와 종류에 영향을 미칠 수 있다.
다섯 종의 발달 중인 뇌 비교
연구진은 생쥐, 나무땃쥐, 마모셋원숭이, 마카크원숭이, 인간의 배아 대뇌피질 여러 층에서 얻은 전사체 데이터를 비교했다. 전사체 분석은 활성 유전자가 만들어내는 RNA를 측정해 조직과 종에 따른 유전자 발현 양상을 비교하는 방법이다.
나무땃쥐는 외군으로 활용됐다. 영장류 집단에 속하지는 않지만 가까운 친척인 종을 비교하면 영장류 진화 이전부터 존재했을 가능성이 있는 특징을 살펴볼 수 있다. 나무땃쥐의 뇌에서도 CCNB1IP1이 이미 발현되고 있었다. 이는 뇌에서 이 유전자가 발현되는 특성이 인간이나 영장류에서만 생겨난 것이 아니라는 결론을 뒷받침한다.
종이 바뀔 때마다 발현량이 일정하게 증가한 것은 아니었다. 대체로 매끄러운 피질을 가진 마모셋원숭이의 발현량은 나무땃쥐와 비슷했다. 주름진 피질을 가진 마카크원숭이에서는 발현량이 더 높았고, 인간에서 가장 높았다. 연구진은 발현량과 뇌 무게, 피질 주름 정도 사이에 양의 상관관계도 확인했다.
쿤밍동물연구소에서 연구팀을 이끈 시레이 연구원은 유전자 활성과 뇌 구조의 관계를 다음과 같이 설명했다.
이 고대 유전자의 발현 수준은 피질 주름 정도와 밀접한 상관관계가 있습니다,
이 비교 결과는 진화 과정의 양상을 보여주지만, 상관관계만으로 유전자 활성이 높아져 피질이 커지거나 주름이 늘어났다고 입증할 수는 없다. 이에 연구진은 종 간 비교에 그치지 않고 조절 DNA를 바꾸고, 발달 중인 세포와 생쥐에서 유전자의 역할을 시험했다.
신경세포를 만드는 세포가 중요한 이유
연구진은 분열해 신경세포를 만드는 미성숙 세포인 신경 전구세포에 주목했다. 평소 매끄러운 피질을 가진 생쥐에서는 주로 뇌실대라는 발달 영역에서 뇌실막 전구세포가 신경세포를 만든다. 뇌실대는 뇌의 체액으로 찬 공간 옆에 위치한다.
영장류에서는 뇌실하대라는 또 다른 영역이 훨씬 크다. 이곳에는 자체 세포 집단을 늘리고 신경세포를 추가로 만들어낼 수 있는 기저 전구세포가 있다. 이 세포 집단을 늘리는 것은 발달 중인 피질이 성장하는 경로 가운데 하나다.
이번 연구는 CCNB1IP1 발현량 증가를 기저 전구세포의 증식 증가 및 신경세포 생성 증가와 연결했다. 이는 종 간 비교에서 관찰된 상관관계에 대한 세포 수준의 설명을 제시한다. 유전자 활성의 변화가 피질 형성에 쓰일 세포의 공급량을 바꿀 수 있다는 것이다.
확장과 주름 형성은 서로 관련이 있지만 같은 지표는 아니다. 주름은 더 큰 피질 표면이 두개골 안에 들어갈 수 있게 한다. 이번 연구는 분자 수준의 변화가 조직 성장과 주름 형성에 모두 기여할 수 있는 방식을 살펴봤지만, 이 유전자 하나가 어느 쪽이든 결정한다고 입증하지는 않았다.
조절 스위치 역할을 하는 CRE1
연구진은 CCNB1IP1 발현 증가를 유도하는 CRE1이라는 조절 서열을 찾아냈다. 이는 시스 조절 요소다. 단백질을 암호화하는 대신 동일한 DNA 분자에 있는 유전자의 활성을 조절하는 DNA 구간을 뜻한다.
이 서열의 핵심 구간을 비교한 결과, 나무땃쥐에서 원숭이와 유인원을 거쳐 인간에 이르기까지 조절 활성이 점차 강해지는 것으로 나타났다. 이는 CCNB1IP1 발현량의 전반적인 증가 양상과 일치했다. 이 결과는 유전자 자체가 존재하는지보다 유전자의 조절 기전에 주목하게 했다.
핵심 서열의 한 위치가 특히 중요한 단서가 됐다. 인간의 서열에는 DNA 염기 G가 있었지만, 침팬지와 다른 영장류에는 A가 있었다. 인간 서열의 G를 A로 바꾸자 조절 활성이 감소했다. 반대로 침팬지 서열의 A를 G로 바꾸자 활성이 증가했다.
이처럼 서로 반대 방향으로 바꾼 실험은 염기 하나의 차이가 서열의 기능에 영향을 준다는 근거를 제시했다. 예측과 검증 실험 결과, 이 변화는 DNA에 결합해 유전자 활성을 조절하는 단백질인 두 전사인자의 결합에 영향을 미치는 것으로 나타났다.
유전자 편집으로 조절 서열 전체를 제거했을 때도 CCNB1IP1 발현량이 감소했다. 염기 치환 및 제거 실험을 종합하면 CRE1이 유전자 발현 강도 조절에 관여한다는 점을 뒷받침한다. 다만 인간의 DNA 변화 하나가 영장류 진화 과정에서 축적된 모든 조절 차이를 설명한다는 뜻은 아니다.
CCNB1IP1이 세포 주기를 앞당기는 방식
CCNB1IP1은 표적 단백질에 유비퀴틴 표지를 붙이는 효소인 유비퀴틴 리가아제를 암호화한다. 이 표지는 세포의 단백질 분해 장치가 해당 단백질을 파괴하도록 유도할 수 있다. 연구진은 CCNB1IP1이 세포 주기 조절에 관여하는 전사인자의 분해를 촉진한다는 사실을 확인했다.
그 결과 신경 전구세포의 G1기가 짧아졌다. G1기는 세포가 성장하고 DNA를 복제하기 전에 준비하는 기간이다. 이 기간이 짧아지면 전구세포가 분열 주기를 더 빠르게 진행할 수 있다.
저자들이 공개한 CCNB1IP1 연구 프리프린트는 2024년 12월 9일 게시됐으며, G1기를 단축해 신경 전구세포 수를 늘리는 과정을 구체적으로 설명한다. 초록은 이 기전을 유전자 발현의 진화적 증가 및 생쥐 모델의 학습·기억 특성과 연결한다.
따라서 제시된 과정은 유전자와 뇌 크기 사이의 상관관계보다 구체적이다. CCNB1IP1 활성이 높아지면 세포 주기 조절 인자의 분해가 촉진되고, 분열 전 준비 단계가 짧아져 전구세포 증식이 늘어난다. 전구세포가 늘면 더 많은 신경세포를 만들 수 있어 피질 확장의 잠재적 기전이 된다.
변형 생쥐 일부에서 피질 주름 확인
유전자가 동물의 뇌 발달을 바꿀 수 있는지 시험하기 위해 연구팀은 조건부 녹인 방식을 이용해 신경 전구세포에서 인간형 CCNB1IP1을 발현하는 생쥐를 만들었다. 이 방식은 유전자를 게놈에 넣고, 해당 유전자가 활성화되는 세포를 조절한다.
이 생쥐 가운데 일부에서는 평소 매끄러운 생쥐 피질과 달리 피질 주름 구조가 나타났다. 연구진은 주름 정도를 측정하는 지표인 국소 회화 지수도 증가했으며, 피질 상층에 신경세포가 더 많아진 사실을 관찰했다.
일부 동물에서 나타난 결과와 모든 동물에서 나타난 결과를 구분하는 것은 중요하다. 이번 결과는 실험 조건에서 유전자 조작이 주름을 만들 수 있음을 보여줄 뿐, 모든 변형 생쥐에서 같은 해부학적 특징이 나타났거나 뇌가 영장류의 뇌와 같아졌다는 뜻은 아니다.
피질 상층의 신경세포 증가는 눈에 보이는 주름 이상의 정보를 제공한다. 전구세포 증식에 관한 앞선 실험과 일치하며, 해부학적 변화가 신경세포 생성 변화와 연결됨을 보여준다. 이 결과들은 CCNB1IP1이 종 간 차이를 나타내는 표지에 그치지 않고 피질 발달에 영향을 줄 수 있다는 근거를 강화한다.
학습과 기억 결과는 신중하게 해석해야
변형 생쥐가 학습·기억 검사에서 더 나은 성적을 보였다고 보고됐다. 프리프린트는 보다 신중하게, 이 모델이 향상된 학습·기억 능력과 관련된 특성을 보였다고 기술한다. 실험에 대한 전반적인 설명은 특정 인지 과제에서 차이가 관찰됐다며 추가 연구가 필요하다고 밝혔다.
이러한 설명은 행동상의 효과를 뒷받침하지만, 효과를 얼마나 강하게 규정하는지에는 차이가 있다. 여기에는 점수, 표본 수, 각 과제에 대한 상세한 설명이 제시되지 않아 보고된 향상의 크기와 범위를 평가하기 어렵다. 일부 생쥐 검사에서 더 나은 성적을 보였다고 해서 인간의 인지 능력을 갖추게 됐다는 증거는 아니다.
피질 주름만으로 지능이 결정되지는 않는다. 이번 연구는 유전자 조절, 세포 증식, 해부학적 구조, 행동을 연결하지만, 어떤 발달 변화가 행동 차이를 일으켰는지는 분리해 밝히지 않았다. 이를 규명하려면 신경 연결과 변화된 신경 회로의 기능을 추가로 연구해야 한다.
진화에 대한 설명의 확장과 논문 발표 일정
이번 연구는 영장류 피질 진화를 설명하는 여러 기전에 고대 유전자를 추가했다. 인간에게만 존재하는 유전자에 관한 연구 결과를 대체하는 것은 아니다. 새롭게 진화한 유전자와 오래된 유전자의 조절 변화가 모두 기여할 수 있다는 설명을 뒷받침한다.
이 구분은 종 간 비교 결과와도 부합한다. 피질 확장은 인간 계통이 나타난 뒤에만 일어난 것이 아니라 영장류의 여러 계통에서 진행됐다. 나무땃쥐, 원숭이, 유인원, 인간 사이에서 활성이 다른 조절 체계는 이러한 더 넓은 진화 양상을 연구하는 방법을 제공한다.
발표 이력을 보면 최초 원고와 이후 학술지 게재를 구분할 수 있다.
- 2024년 12월 9일: 프리프린트가 DOI 10.1101/2024.12.08.627376과 함께 게시됐다. 당시에는 동료 심사를 거치지 않았다.
- 이후 게재: 프리프린트 페이지에는 동료 심사를 거친 버전이 이후 네이처 제네틱스에 게재됐다고 기록돼 있다.
게시 당시 프리프린트의 상태를 나중에 학술지에 게재된 논문의 상태와 혼동해서는 안 된다. 핵심 주장은 CCNB1IP1 발현 변화가 영장류 뇌의 점진적 진화에 기여했을 수 있다는 것이다. 이는 인간 지능의 단일 원인을 밝혀냈다는 주장보다 범위가 좁다.
추가로 밝혀야 할 점
아직 해결되지 않은 질문이 여럿 남아 있다. CRE1과 연관된 전사인자들이 영장류 피질 발달에서 어떤 인과적 역할을 하는지 추가로 시험해야 한다. CCNB1IP1이 신경 연결과 특정 인지 기능에 미치는 영향도 더 면밀히 살펴볼 필요가 있다.
이번 연구는 전구세포의 분열과 신경세포 생성을 좌우하는 기전을 찾아내 신경 발달 장애 연구에 단서를 제공할 수 있다. 이는 앞으로 연구할 방향이지, 치료법이나 진단 검사 또는 특정 장애에서 입증된 역할을 뜻하지는 않는다.
이들 연구 설명에는 다음 실험 일정이나 임상 일정이 발표되지 않았다. 이번 연구의 직접적인 기여는 조절 DNA, 유전자 발현, 세포분열, 피질 구조를 연결하는 일련의 근거를 제시한 것이다. 이 기전이 특정 영장류 종 사이의 차이에 얼마나 기여했는지는 앞으로 밝혀야 한다.
핵심 내용
- 시레이 연구팀은 고대 유전자 CCNB1IP1을 영장류 피질의 확장 및 주름 형성과 연결했다.
- CCNB1IP1 발현량은 나무땃쥐와 마모셋원숭이에서 비슷했고, 마카크원숭이에서 더 높았으며, 인간에서 가장 높았다.
- 조절 서열 CRE1이 유전자 발현을 조절하며, A에서 G로 바뀐 염기가 실험에서 조절 활성에 영향을 미쳤다.
- CCNB1IP1은 신경 전구세포의 G1기를 단축하고 증식을 늘렸다.
- 변형 생쥐 일부에서 피질 주름이 생겼고, 피질 상층의 신경세포 수도 늘었다.
- 학습·기억 효과가 보고됐지만, 주름만으로 지능이 결정되는 것은 아니다.
- 2024년 12월 게시된 프리프린트에 이어 네이처 제네틱스에 논문이 게재됐다.
