나고야대 연구진, ALS 관련 단백질 제거하는 새 경로 확인

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Asia Daily에서 AI로 작성

최종 업데이트: October 19, 2026 • 13:27 UTC

Nagoya Researchers Identify New Route for Clearing Protein Linked to ALS

단백질 제거 경로, 새로운 연구 표적으로 제시

나고야대와 협력 기관 연구진은 근위축성 측삭경화증(ALS) 환자 다수에게서 비정상적으로 축적되는 단백질 TDP-43을 세포가 분해하는 데 도움을 주는 경로를 확인했다. 이번 발견은 운동을 조절하는 신경세포의 사멸과 관련된 과정 가운데 하나에 대응할 가능성을 제시한다.

단백질 제거 경로, 새로운 연구 표적으로 제시
ALS에서 TDP-43이 중요한 이유
TBK1이 제거 과정을 활성화하는 방식
앞선 IKKβ 연구의 발견
유용한 단백질을 보존하면서 손상 줄이기
척수 조직에서 확인된 사실
면역 신호 전달을 신중히 연구해야 하는 이유
핵심 내용

「ALS 모델에서 TBK1은 IFNβ-면역프로테아좀 경로를 통해 응집하기 쉬운 단량체 TDP-43을 제거한다」는 제목의 이 연구는 2026년 10월 5일 오픈 액세스 학술지 EMBO Reports에 게재됐으며, DOI는 10.1038/s44319-026-00953-8이다. 저자로는 쇼헤이 사카이, 코타로 오이와, 요헤이 이구치, 세이지 와타나베, 마사히사 가쓰노, 고지 야마나카가 참여했다.

이 경로에는 TBK1이라는 단백질, 인터페론 베타(IFNβ)라는 면역 전달물질, 그리고 면역프로테아좀으로 알려진 세포 기구가 관여한다. 연구진은 TDP-43과의 상호작용이 TBK1을 활성화한다는 사실을 발견했다. 활성화된 TBK1은 이어 IFNβ를 통해 면역프로테아좀을 유도하고, 면역프로테아좀은 TDP-43을 분해해 제거한다.

연구진은 ALS 환자에게서 이 제거 시스템이 제대로 기능하지 않아 단백질이 축적될 수 있다고 보고 있다. 이 과정에서 어느 단계가 제대로 작동하지 않는지 이해하면 세포가 스스로 유해 물질을 제거하는 능력을 돕는 방법을 찾는 데 도움이 될 수 있다.

나고야대의 별도 연구는 2024년 1월 10일 발표됐으며, IKKβ라는 효소가 관여하는 또 다른 경로를 확인했다. 이 연구는 효소가 세포질의 비정상 TDP-43 분해를 촉진하면서도 핵 안의 정상 TDP-43에는 영향을 주지 않는 과정을 보여줬다.

두 연구는 같은 문제를 두고 서로 다른 연구 경로를 제시한다. 정상적인 기능을 유지하는 단백질은 보존하면서 유해한 TDP-43을 어떻게 제거할 것인가 하는 문제다. TBK1 연구는 단백질 제거 기구를 활성화하는 면역 신호 경로를 다루고, IKKβ 연구는 TDP-43이 분해되도록 유도하는 화학적 변형을 설명한다.

환자와 가족에게 이번 발견이 당장 갖는 의미는 새로운 연구 방향이 제시됐다는 점이다. 어느 경로든 사람에게서 ALS 진행을 늦추는 안전한 치료법으로 이어질 수 있는지, 임상시험은 언제 시작될 수 있는지 아직 밝혀지지 않았다.

ALS에서 TDP-43이 중요한 이유

ALS는 근육에 명령을 전달하는 신경세포인 운동뉴런이 사멸하는 진행성 질환이다. 이러한 명령이 사라지면 근육이 약해지고 위축된다. 움직임이 점점 어려워지며, 결국 삼키거나 호흡하는 데 필요한 근육에도 영향을 줄 수 있다.

TDP-43은 보통 세포의 유전물질을 담고 있는 구획인 핵 안에서 주로 기능한다. 유전 정보의 전달과 처리에 관여하는 분자인 RNA를 관리하는 역할을 한다. 따라서 세포가 정상적으로 기능하려면 이 단백질이 제대로 공급돼야 한다.

ALS에서는 TDP-43이 핵을 빠져나와 세포의 주변부인 세포질에 축적될 수 있다. 세포질에서 응집체, 즉 덩어리를 형성하기도 한다. 이러한 비정상적인 침착물은 운동뉴런 손상의 주요 원인으로 여겨진다.

나고야대가 2024년 발표한 연구 자료에 따르면 산발성 ALS가 전체 환자의 90% 이상을 차지한다. 산발성이란 뚜렷한 유전성 가족력이 없는 상태에서 질병이 발생한다는 뜻이다. 대학 측은 이 유형의 원인이 여전히 밝혀지지 않았으며, 현재 치료법으로는 질병의 진행을 충분히 억제하지 못한다고 설명했다.

따라서 치료의 과제는 단순히 체내 TDP-43의 양을 전반적으로 줄이는 것보다 더 정교하다. 연구자들은 세포가 정상적인 기능을 위해 필요로 하는 단백질은 보호하면서 유해한 축적을 억제하고자 한다.

TBK1이 제거 과정을 활성화하는 방식

새로 밝혀진 경로에서 TBK1은 초기 단계에 작용한다. 연구진은 TBK1이 TDP-43과 상호작용할 때 활성화된다는 사실을 확인했다. 이를 통해 단백질의 존재가 해당 단백질의 제거를 돕는 반응과 연결된다.

활성화된 TBK1은 사이토카인인 IFNβ를 통해 작용한다. 사이토카인은 세포 간 소통과 반응 조율을 돕는 전달 단백질이다. 이 경로에서 IFNβ는 면역프로테아좀을 유도한다.

프로테아좀은 단백질을 더 작은 조각으로 분해하는 분자 기구다. 세포는 더 이상 필요하지 않거나 손상된 단백질을 제거할 때 이를 이용한다. 면역프로테아좀은 면역 반응과 관련된 특수한 형태다.

연구진이 설명한 과정은 이들 기능을 하나로 연결한다. TDP-43이 TBK1과 상호작용하고, TBK1이 활성화되며, IFNβ가 신호를 전달하고, 면역프로테아좀이 TDP-43의 분해를 돕는다. 유해한 축적과 관련된 단백질이 동시에 자신을 제거하는 경로의 활성화에도 관여할 수 있는 셈이다.

연구는 TBK1, STING, IRF3, IFNβ, JAK/STAT을 거쳐 면역프로테아좀으로 이어지는 신호 전달 과정을 추적했다. 이 경로는 또 다른 세포 내 제거 과정인 자가포식과는 별개로, 응집하기 쉬운 단량체 TDP-43, 즉 개별 단백질 분자로 이뤄진 형태를 제거한다. 연구진은 논문에서 “이번 연구에서 TDP-43 제거를 조절하는 새로운 자가포식 비의존성 단백질 항상성 경로인 TBK1-IFNβ-면역프로테아좀 축을 확인했다”고 밝혔다.

연구에는 신경세포와 유도만능줄기세포에서 유래한 인간 하위운동뉴런을 이용한 실험, ALS 환자의 척수 운동뉴런 관찰, Tbk1 유전자 사본 하나를 삭제한 SOD1G93A ALS 모델 생쥐 실험이 포함됐다. IFNβ는 줄기세포 유래 운동뉴런에서 단량체 TDP-43을 감소시켰다. 환자 조직에서는 TDP-43 병리가 있는 척수 운동뉴런에서 IFNβ 수용체 발현이 감소했다. 생쥐에서는 Tbk1 사본 하나를 삭제하자 면역프로테아좀 유도가 저해되고, 척수에서 유비퀴틴이 표지된 단백질의 축적이 증가했다.

연구진은 이 시스템이 제대로 작동하지 않는 것이 ALS의 비정상적인 TDP-43 축적에 기여할 수 있다고 본다. 이는 후속 연구에 구체적인 초점을 제공한다. 신호 전달 과정 중 어느 단계가 제대로 작동하지 않는지, 그리고 그 활성을 회복할 수 있는지를 살펴보는 것이다.

앞선 IKKβ 연구의 발견

나고야대 의학대학원의 마사히사 가쓰노 교수와 요헤이 이구치 강사가 IKKβ에 관한 별도 연구를 이끌었으며, 이구치 강사가 제1저자로 참여했다. 연구 결과는 2024년 1월 10일 Journal of Cell Biology에 게재됐다.

대학의 IKKβ 연구 발표는 세포질의 TDP-43 분해를 선택적으로 촉진하는 효소를 설명한다. 논문 제목은 「IκB kinase는 세포질 TDP-43을 인산화해 프로테아좀 분해를 촉진한다」이며, DOI는 10.1083/jcb.202302048이다.

IKKβ는 단백질에 인산기를 붙이는 효소의 일종인 키나아제다. 인산화라고 불리는 이 과정은 단백질의 작용 방식이나 이동 위치, 또는 다른 세포 기구가 단백질을 처리하는 방식에 변화를 줄 수 있다.

연구진은 IKKβ가 특히 Ser92 부위에서 TDP-43을 변형한다는 사실을 발견했다. Ser92는 단백질을 구성하는 아미노산 중 하나인 세린이 92번째 위치에 있다는 뜻이다. 이 부위의 변형은 프로테아좀을 통한 단백질 분해를 촉진했다.

변형이 일어나는 위치가 중요하다. ALS 환자의 비정상 TDP-43은 단백질 한쪽 끝인 카복실 말단 부근에 인산기가 과도하게 붙어 있는 것으로 알려져 있었다. 연구진은 그와 다른 부위, 특히 반대쪽 끝에 가까운 Ser92에서 인산화가 일어나는 역할을 확인했다.

인산화는 발생 위치에 따라 서로 다른 영향을 줄 수 있다. 이번 연구에서 해당 변형은 TDP-43의 빠른 제거와 관련돼 있어, 연구자들이 살펴볼 구체적인 분자 단계를 제시한다.

유용한 단백질을 보존하면서 손상 줄이기

나고야대에 따르면 IKKβ는 핵 안에서 기능하는 정상 TDP-43에는 영향을 주지 않으면서, 세포질의 병리적 TDP-43은 분해되도록 유도했다. 이러한 선택성은 정상적인 세포 활동에 필요하면서 질병에도 관여하는 단백질을 표적으로 삼을 때 핵심적인 어려움을 해결하는 데 도움이 된다.

연구진은 학습과 기억에 관여하는 뇌 부위인 생쥐 해마의 신경세포에서도 효과를 시험했다. 그 결과 IKKβ가 TDP-43 응집을 줄이고 응집체와 관련된 손상을 완화하는 것으로 나타났다.

이 두 효과가 함께 나타났다는 점이 중요하다. 실험에서 응집체가 줄었을 뿐 아니라 신경세포 손상도 감소했다. 따라서 이 연구는 축적된 단백질의 양뿐 아니라 단백질 축적이 생물학적으로 초래하는 결과도 살펴봤다.

실험에는 해마 신경세포가 사용됐지만, ALS는 주로 운동뉴런을 손상시킨다. 다음 연구 과제는 ALS가 직접 영향을 미치는 세포에서 보호 효과가 어떻게 작용하는지, 그리고 생체 내에서 이를 어떻게 유지할 수 있는지를 밝히는 것이다.

척수 조직에서 확인된 사실

IKKβ 연구진은 Ser92에서 인산화된 TDP-43을 인식하도록 설계된 항체를 개발했다. 항체는 매우 정밀한 검출 도구로 활용할 수 있어, 현미경으로 조직 내 특정 단백질이나 화학적 변형의 위치를 확인하는 데 도움이 된다.

연구진이 ALS 환자의 척수 조직에 이 항체를 적용하자 운동뉴런 내부의 일부 응집체가 염색됐다. 이는 실험에서 확인한 Ser92 변형이 사람의 질병 조직에도 존재한다는 점을 보여준다.

대학은 이 결과가 ALS에서 TDP-43을 능동적으로 분해하는 기전이 어느 정도 이미 작동하고 있을 가능성을 시사한다고 해석했다. 다만 그 활성이 질병의 진행 속도를 따라잡기에는 부족할 수 있다.

TBK1 연구는 다른 경로를 통해 이와 관련된 가능성을 제기한다. 세포에 TDP-43을 제거할 기구가 있어도 이를 충분히 활성화하거나 유지하지 못할 수 있다는 것이다. 두 연구 방향 모두 단백질 축적과 이를 제거하는 세포의 능력 사이의 균형에 주목한다.

면역 신호 전달을 신중히 연구해야 하는 이유

TBK1, IFNβ, 면역프로테아좀은 새로 밝혀진 제거 경로를 면역 활동과 연결한다. IKKβ 연구도 면역 기능이 이미 알려진 효소를 다루지만, TDP-43에 작용하는 방식은 다른 경로를 따른다.

IKKβ는 일반적으로 또 다른 키나아제인 IKKα, 그리고 NEMO라는 보조 단백질과 복합체를 이룬다. 이 복합체는 면역 반응과 염증, 기타 세포 활동에 관여하는 신호 체계인 NF-κB를 조절한다. 나고야대 연구진은 이전까지 연구되지 않았던 ALS에서의 IKKβ 역할을 살펴봤다.

이처럼 다양한 기능을 고려하면 정밀성이 중요한 실질적 과제가 된다. TDP-43 제거를 강화하려는 치료법은 표적 단백질이 수행하는 다른 기능도 고려해야 한다. 연구자들은 어느 정도의 활성이 유익한지, 어떤 세포에 그 활성이 필요한지도 밝혀야 한다.

두 연구는 조사할 구체적인 생물학적 과정을 제시한다. TBK1과 IFNβ 경로의 활성화, 면역프로테아좀 유도, 그리고 IKKβ에 의한 Ser92 부위의 TDP-43 변형이다. ALS 연구의 공통 목표는 정상적인 세포 기능을 보존하면서 취약한 신경세포를 보호할 수 있을 만큼 단백질 제거를 효과적으로 만드는 것이다.