일본, 간 손상 사망 사례로 심사받는 타브네오스 승인 자료에 의문 제기

일본, 임상시험 자료와 간 손상 관련 조치 검토

일본 후생노동성은 2026년 10월 21일, 키세이약품공업이 혈관염 치료제 타브네오스의 승인을 받기 위해 제출한 문서의 신뢰성에 문제가 있을 수 있다고 밝혔다. 이에 따라 치명적인 간 손상에 대한 기존 조사에 해당 약물의 임상시험 근거에 대한 우려가 더해졌다.

후생노동성은 의료기관에 타브네오스를 신규 환자에게 투여하기 시작하지 말아 달라고 재차 요청했다. 승인 취소를 포함할 수 있는 행정 조치를 취할지 2026년 말까지 결정할 계획이다.

일본 의약품의료기기종합기구(PMDA)는 임상시험 사례 평가가 부적절한 방법으로 다시 이뤄진 사실을 확인했다. 이런 평가는 임상시험 중 환자의 상태가 호전됐는지, 약물이 효과를 판정하는 데 사용되는 조건을 충족했는지 판단하는 데 도움이 된다.

아바코판으로도 알려진 타브네오스는 2022년 6월 일본에서 판매되기 시작했다. 제품 정보에는 이미 간 기능 장애가 중대한 이상반응으로 기재돼 있다. 키세이는 5월에 해당 약물을 복용한 20명이 간 기능 장애를 동반해 사망했다고 보고했으나, 이후 이 가운데 한 명은 다른 원인으로 사망한 것으로 확인됐다.

일본의 이번 검토는 환자에게 즉각적인 영향을 미칠 수 있는 두 가지 사안을 함께 다룬다. 하나는 승인 근거의 신뢰성이며, 다른 하나는 치료 중 발생할 수 있는 중증 간 손상 위험이다. 미국과 유럽에서도 유사한 우려로 규제 당국의 조사가 진행되고 있다.

일본이 승인 근거에서 확인한 내용

일본 당국의 조사 결과는 부적절한 방법으로 임상시험 사례를 재평가한 것을 포함해 사례 평가 방식에 관한 것이다. 임상시험 결과를 얻으려면 치료가 효과를 냈는지 일관된 기준으로 판단해야 한다. 사례를 재평가하면 규제 당국이 약물의 이익과 위험을 비교할 때 사용하는 결과가 달라질 수 있다.

후생노동성은 최종 행정 조치를 아직 발표하지 않았다. 결정 시한은 올해 말로 제시했으며, 신규 환자에게 투여하지 말라는 요청은 계속 유지되고 있다.

키세이는 의약품의료기기종합기구에 필요한 정보를 제공하고 후생노동성과 계속 논의하고 있다고 밝혔다. 회사는 5월 15일부터 의료진에게 신규 환자에게 타브네오스를 처방하지 말 것을 권고하기 시작했다.

이미 약물을 복용 중인 환자에 대해서는 의료진이 간 손상 위험을 설명하고 치료를 계속할지 결정해 달라고 키세이는 요청했다. 따라서 기존 환자는 담당 의료진과 치료 상황을 검토하는 것이 당장 취할 실질적인 조치다.

일본의 안전성 수치는 어떻게 집계됐나

4월 27일 기준 일본에서 타브네오스를 투여받은 환자는 약 8,503명으로 추산됐다. 키세이는 5월 발표 당시 간에서 담즙을 운반하는 작은 관이 손상되는 중증 질환인 소실성 담관 증후군 사례 22건을 보고했다.

처음 보고된 사망 20건 가운데 13건은 이 증후군과 관련이 있었다. 소실성 담관 증후군 22건 중 20건은 치료를 시작한 지 3개월 이내에 발생해, 보고된 피해 상당수가 치료 초기에 나타났다.

키세이는 5월 1일 약물 제품 정보의 중대한 이상반응 목록에 소실성 담관 증후군을 추가했다. 사망 20건 중 한 건이 다른 원인에 따른 것으로 나중에 확인되면서 당초 집계가 수정됐다. 회사는 일부 사례에서는 타브네오스와의 인과관계를 판단할 수 없다고도 밝혔다.

미국 내 해당 약물의 권리를 보유한 암젠은 5월 15일 성명에서 일본 보고 사례를 8,500명이 넘는 투여 환자 가운데 발생한 중증 간 손상 사망 20건으로 설명했다. 일부 사례는 약물과의 인과관계가 불확실하다고 밝혔다.

암젠은 성명에서 미국 내 상황도 언급했다:

미국에서 타브네오스를 투여받은 환자가 8,000명이 넘지만, 소실성 담관 증후군(VBDS)을 포함한 중증 간 손상과 관련해 알려진 사망 사례는 없습니다.

암젠의 성명은 5월 당시 회사의 입장을 설명한다. 일본 후생노동성의 10월 발표에는 이후 사망 원인 재분류와 승인 문서에 대한 우려가 추가됐다.

FDA가 간 손상 검토에서 확인한 내용

미국 식품의약국(FDA)은 3월 31일 안전성 공지에서 상세한 안전성 조사 결과를 밝혔다. 2024년 10월 9일까지 기록된 사례를 검토한 결과, 아바코판과 인과관계가 있다고 볼 합리적인 근거가 있는 약물 유발 간 손상 사례 76건을 확인했다.

74건은 중대한 결과로 이어졌으며, 입원 54건과 사망 8건이 포함됐다. 일본에서 66건으로 전체의 약 87%를 차지했고, 미국은 5건, 유럽은 4건, 캐나다는 1건이었다.

FDA가 집계한 사망 8건은 2024년 10월까지의 사례 검토 결과다. 키세이가 처음 보고한 사망 20건은 이후 일본에서 보고된 사례에 관한 수치다. 두 수치는 보고 기간과 사례군이 서로 다르다.

발병 시점 정보가 있는 73건에서 아바코판 복용을 시작한 뒤 간 손상이 나타나기까지 걸린 기간의 중앙값은 46일이었다. 가장 짧은 기간은 22일, 가장 긴 기간은 140일이었다. 중앙값이 46일이라는 것은 해당 사례의 절반은 그보다 일찍, 나머지 절반은 더 늦게 발생했다는 뜻이다.

FDA는 신청자가 보유한 전 세계 안전성 데이터베이스, 발표된 의학 문헌, FDA 이상사례 보고 데이터베이스를 바탕으로 조사 결과를 도출했다. 임상시험 중 간 독성이 이미 확인돼 제품 설명서에 포함됐지만, 치명적인 간 손상과 소실성 담관 증후군은 새로운 안전성 우려에 해당한다고 밝혔다.

담관 손상이 심각해질 수 있는 이유

소실성 담관 증후군은 간 안의 담관이 점차 파괴돼 사라지는 질환이다. 담즙은 지방을 소화하고 일부 노폐물을 몸 밖으로 내보내는 데 도움이 되는 액체다. 담즙의 흐름이 막히거나 줄어들면 간에서 배출돼야 할 물질이 쌓일 수 있다.

FDA는 조직의 작은 표본을 검사하는 생검으로 이 증후군이 확인된 사례 7건을 파악했다. 환자 7명 모두 입원했고 3명은 사망했다. 일본에서 6건, 캐나다에서 1건이 보고됐다.

이 7건은 FDA가 확인한 간 손상 사례 76건에 포함된다. 이 소규모 사례군에서도 간 손상까지 걸린 기간의 중앙값은 46일이었으며, 치료 시작 후 33~59일 사이에 발생했다.

FDA는 이 질환이 영구적인 간 손상을 일으킬 수 있다고 경고했다. 피부나 눈이 노래지는 황달, 가려움, 피로가 동반될 수 있다. 환자가 이런 증상을 질환이나 일상적인 피로 탓으로 돌릴 수도 있으므로, 간 손상이 눈에 띄는 변화로 먼저 나타날 수 있다는 점이 중요하다.

환자와 의료진을 위한 안내

FDA는 타브네오스 치료 첫 달에는 2주마다, 이후 5개월 동안은 매달 간 기능 검사를 하고, 그 뒤에는 임상적으로 필요할 때 검사할 것을 권고한다. 이 혈액검사는 간세포 손상이나 담즙 흐름 장애를 나타낼 수 있는 물질을 측정한다.

FDA 지침에 따르면 간 효소인 ALT 또는 AST 수치가 정상 상한치의 3배를 넘거나 알칼리성 인산분해효소 수치가 정상 상한치의 2배를 넘으면 의료진은 타브네오스 투여를 즉시 중단하고 환자를 평가한 뒤 대체 치료를 고려해야 한다. 황달이나 가려움처럼 담즙 흐름 장애 증상이 나타난 경우에도 같은 조치를 취하도록 했다.

비정상 검사 결과나 증상이 호전되지 않는 환자는 간 질환 전문의인 간 전문의에게 의뢰해야 한다고 FDA는 밝혔다.

FDA는 환자에게 평소와 다른 피로, 메스꺼움, 구토, 심한 가려움, 창백한 변, 피부나 눈의 황변, 짙은 소변, 복부 팽만 또는 오른쪽 윗배 통증이 나타나면 즉시 의료진에게 연락하라고 권고한다. 타브네오스를 계속 복용할지 다른 치료제로 바꿀지는 담당 의료진과 상의하도록 했다.

일본의 요청은 신규 처방을 피하는 데 초점을 두고 있으며, 기존 환자의 경우 치료 상황과 간 손상 위험을 평가해 결정해야 한다. 기저 질환 자체도 주요 장기를 손상시킬 수 있으므로 약물 변경 중에도 지속적인 진료가 필수적이다.

중증 질환에 타브네오스가 사용되는 이유

타브네오스는 항호중구세포질항체(ANCA) 관련 혈관염으로 흔히 줄여 부르는 중증 활동성 ANCA 관련 혈관염을 치료한다. 이는 면역체계가 혈관을 공격해 염증을 일으키고 장기를 손상시킬 수 있는 희귀 질환군이다.

FDA는 2021년 10월 7일 다발혈관염 동반 육아종증 또는 현미경적 다발혈관염 환자인 성인을 대상으로 타브네오스를 승인했다. 두 질환은 ANCA 관련 혈관염의 유형이다. 미국에서는 글루코코르티코이드 및 기타 표준 치료와 함께 사용한다. 글루코코르티코이드는 염증을 줄이고 면역 활동을 억제하는 약물이다.

FDA는 타브네오스가 글루코코르티코이드 사용을 없애는 약물은 아니라고 밝혔다. 따라서 환자는 타브네오스만 복용하는 것이 아니라 여러 약물을 포함한 치료 계획을 따를 수 있다.

암젠은 5월 성명에서 약물의 효과와 이익·위험의 균형을 옹호했다. 회사는 중증 간 손상 경고와 간 기능 모니터링 지침이 2021년 승인 이후 미국 처방 정보에 포함돼 있었다고 밝혔다. 규제 당국은 현재 시판 후 안전성뿐 아니라 승인 근거로 사용된 자료도 검토하고 있다.

규제 당국의 조사 경과

일본의 10월 발표에 앞서 수개월 동안 임상시험 근거와 간 손상 위험을 둘러싼 조치가 이어졌다. 주요 경과는 다음과 같다:

• 2026년 1월 30일: 유럽의약품청(EMA)이 후기 임상시험 데이터의 무결성에 대한 우려에 따라 검토를 시작했다.
• 3월 31일: FDA가 치명적인 사례와 소실성 담관 증후군을 포함한 중증 간 손상에 관한 안전성 공지를 발표했다.
• 4월 27일: FDA 의약품평가연구센터가 효과가 입증되지 않았고 승인 신청서에 중대한 부정확한 진술이 있었다며 미국 내 승인 취소를 제안했다.
• 5월 1일: 키세이가 일본 제품 정보에 소실성 담관 증후군을 추가했다.
• 5월 15일: 키세이가 의료진에게 신규 환자의 타브네오스 치료를 시작하지 말 것을 권고하기 시작했다.
• 10월 21일: 일본 후생노동성이 승인 문서의 신뢰성에 대한 우려를 발표하고 신규 환자에 관한 요청을 재차 밝혔다.

미국의 승인 취소 제안과 일본의 승인 취소 가능성은 모두 검토 중인 규제 절차다. 일본 후생노동성은 행정 조치를 결정할 시한을 2026년 말로 정했다.

약물 관련 기업은 어디인가

나가노현 마쓰모토시에 본사를 둔 키세이는 2017년 비포르 프레제니우스 메디컬 케어 레날 파마로부터 타브네오스의 일본 내 독점 권리를 확보했다. 비포르는 2016년 개발사 케모센트릭스로부터 일부 시장의 판매 권리를 취득했다.

암젠은 2022년 케모센트릭스를 인수해 미국 내 권리를 보유하고 있다. 암젠은 5월 성명에서 미국 외 지역의 규제 당국, 의료진, 환자와의 소통은 각 지역의 권리 보유 기업이 담당한다고 밝혔다.

타브네오스는 키세이의 주요 제품이다. 회사는 2025 회계연도에 이 약물로 115억2,000만 엔의 매출을 올렸으며, 총매출은 974억1,000만 엔이었다. 이는 타브네오스가 매출의 약 11.8%를 차지하며, 매출 8엔당 약 1엔에 해당한다는 뜻이다.

키세이는 5월 사업 실적에 미칠 영향을 평가하고 있다고 밝혔다. 환자와 의료기관이 당장 주목할 사안은 신규 치료 시작을 피하라는 후생노동성의 요청, 기존 치료에 대한 신중한 검토, 그리고 연말 전 나올 것으로 예상되는 규제 당국의 결정이다.

핵심 요점

• 일본은 임상시험 사례의 부적절한 재평가를 포함해 타브네오스 승인 문서의 신뢰성에 우려를 제기했다.
• 후생노동성은 신규 환자의 치료를 시작하지 말라는 요청을 재차 밝혔으며, 승인 취소 가능성을 포함한 결정을 2026년 말까지 내릴 계획이다.
• 키세이는 처음에 간 기능 장애와 관련된 사망 20건을 보고했으나, 이후 한 건은 다른 원인에 따른 것으로 확인됐다.
• FDA는 2024년 10월까지 간 손상 사례 76건을 확인했으며, 사망 8건이 포함됐다. 이 가운데 66건은 일본에서 보고됐다.
• 중증 담관 손상과 간 손상은 치료 초기에 나타나는 경우가 많아 면밀한 모니터링과 증상 발생 시 신속한 진료가 중요하다.
• 유럽의 임상시험 자료 검토와 미국의 승인 취소 제안으로 약물을 둘러싼 규제 불확실성이 커지고 있다.